Фенебрутиниб

Фенебрутиниб – следующий‑поколение, не‑ковалентный ингибитор БТК разрабатывается для лечения аутоиммунных заболеваний, в первую очередь ревматоидного артрита и системной красной волчанки. В отличие от ковалентных ингибиторов ВТК, которые необратимо связываются с Cys481, фенебрутиниб связывает не‑ковалентно с BTK, что дает возможность улучшить профиль безопасности и активность против мутаций BTK, которые придают устойчивость к ковалентным ингибиторам. Фенебрутиниб подавляет анти‑антитело IgM‑индуцировал фосфорилирование BTK в B-клетках с помощью IC₅₀3,1 нМ и ингибирует анти‑IgM‑ или CD40L‑индуцированная пролиферация В-клеток с помощью IC₅₀значения 1,2 и 1,4 нМ соответственно. Фенебрутиниб демонстрирует исключительную селективность в отношении BTK по сравнению с панелью из 287 дополнительных киназ при концентрации 1 мкМ, что подчеркивает терапевтический потенциал этого неспецифического препарата.‑ковалентный ингибитор БТК при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях.

Параметры продукта

---

Параметр	Спецификация
Название продукта	Фенебрутиниб
Номер CAS	1434048-34-6
Молекулярная формула	C₃₇H₄₄N₈O₄
Молекулярный вес	664,8 г/моль
Появление	Белый сстарый порошок
Точка плавления	936,3±65,0 °С (прогнозируется)
пКа	13.15±0.10
Условия хранения	−20 °С

Биоактивность

---

Фенебрутиниб (GDC-0853) представляет собой эффективный селективный нековалентный ингибитор BTK со значением Ki 0,91 нМ для BRK. Его значение IC50 в отношении BTK более чем в 100 раз выше, чем в отношении трех других нецелевых киназ (Bmx: в 153 раза; Fgr: в 168 раз; Src: в 131 раз).

 

In VитроSТуди

---

Биохимический скрининг библиотеки человеческих киназ широкого спектра действия с использованием 1 мкМ GDC-0853 показал, что среди 286 нецелевых киназ GDC-0853 проявлял ингибирующее действие только в отношении трех специфических ферментов, со значительно более высокой селективностью и эффективностью в отношении BTK по сравнению с другими тремя киназами (Bmx, Fgr, Src). GDC-0853 ингибирует как передачу сигналов BCR В-клеток, так и передачу сигналов FcγR моноцитов. Средняя продолжительность связывания GDC-0853 с БТК составила 18,3 ± 2,8 часа. GDC-0853 также подавляет аутофосфорилирование как BTK дикого типа, так и мутанта C481S в клетках. In vitro обработка клеток хронического лимфоцитарного лейкоза с помощью GDC-0853 с последующей стимуляцией сигнала BCR снижала уровни фосфорилирования BTK и ослабляла активацию нижестоящих мишеней, таких как PLCγ2, AKT и ERK. GDC-0853 ингибирует NF-κB-зависимую транскрипцию, уменьшает ее активацию и предотвращает миграцию клеток. Внутриклеточно GDC-0853 не оказывал ингибирующего действия на EGFR или ITK и не влиял на активацию рецептора Т-клеток.

 

ВVиво исследования

---

У крыс фармакокинетические характеристики GDC-0853 оценивали после внутрибрюшинного введения в дозе 0,2 мг/кг или перорального введения в дозе 1 мг/кг: GDC-0853 демонстрировал умеренно высокую скорость клиренса (CL = 27,4 мл/мин/кг), хорошую биодоступность (F = 65%), объем распределения (Vd) 5,42 л/кг и период полувыведения (t1/2). 2,2 часа. GDC-0853 также продемонстрировал благоприятные фармакокинетические профили у собак с периодом полувыведения 3,8 часа, CLp = 10,9 мл/мин/кг, Vd = 2,96 л/кг и высокой биодоступностью при пероральном приеме, что позволило в токсикологических исследованиях на собаках достичь уровней воздействия, сравнимых с таковыми у крыс. GDC-0853 хорошо переносился как крысами, так и собаками. Препарат показал эффективность в лечении ревматоидного артрита и других аутоиммунных заболеваний, опосредованных B-клетками или клетками костного мозга, на животных моделях. В исследованиях с увеличением однократной дозы (0,5–600 мг) и исследованиях с увеличением нескольких доз (250 мг два раза в день [2 раза в день] — 500 мг один раз в день [1 раз в день]) в течение 14 дней GDC-0853 хорошо переносился без серьезных побочных эффектов или дозолимитирующей токсичности. Он продемонстрировал превосходную абсорбцию и продемонстрировал линейные, пропорциональные дозе фармакокинетические характеристики. У крыс Sprague-Dawley введение GDC-0853 или других структурно разнообразных ингибиторов BTK (в течение 7 дней или дольше) вызывает поражения поджелудочной железы, характеризующиеся мультифокальными центральными кровоизлияниями в островках, воспалением, фиброзом и наличием пигментированных макрофагов, а также атрофией, дегенерацией и воспалительными реакциями в соседних дольковых экзокринных ацинарных клетках. Такие реакции не наблюдались у мышей или собак – даже при введении более высоких концентраций – и являются видоспецифичными для крыс SD.

 

Связаться с нами

---

Вам нужен фенебрутиниб для вашей программы исследований ингибиторов BTK? Свяжитесь с Cosperpharm сегодня, чтобы узнать цены, документацию и техническую поддержку.