Технология сокристаллизации лекарств представляет собой инновационную стратегию разработки лекарств, которая не меняет химическую структуру исходного лекарства; вместо этого он оптимизирует физико-химические свойства препарата физическими средствами.—такие как повышение растворимости, улучшение стабильности и увеличение биодоступности. Этот подход может способствовать синергическому терапевтическому эффекту и снижению токсичности, одновременно повышая эффективность, тем самым помогая решить определенные проблемы, связанные с традиционными лекарственными средствами на основе соединений и комбинированной терапией.
Еще одним преимуществом технологии сокристаллизации лекарств является ее способность обойти патентные барьеры, окружающие оригинальные лекарства. Поскольку новое химическое соединение, образовавшееся в результате сокристаллизации лекарств, обладает новизной, практичностью и креативностью.—тем самым удовлетворяя требованиям экспертизы патентной заявки—такой подход предоставляет фармацевтическим компаниям и научно-исследовательским учреждениям новое направление исследований и разработок, стимулируя их инвестировать больше ресурсов в НИОКР в этой области.
Разработка эвтектических лекарств: подход с низким уровнем риска, низкими инвестициями и высокой отдачей для подачи заявок на неразглашение новых лекарств
Энтресто– Новартис
Энтресто — сердечно-сосудистый препарат, разработанный компанией Novartis для лечения сердечной недостаточности; его активным ингредиентом является LCZ696, который представляет собой сокристалл лекарственного средства, состоящий из сакубитрила и валсартана натрия.
В 2015 году FDA и Европейский Союз одобрили Нуксинуо в рамках ускоренной процедуры рассмотрения, классифицировав его как первый в своем классе новый препарат. Прорыв Nuxinuo заключается в использовании эвтектической технологии для повышения биодоступности и терапевтической эффективности препарата, что позволило ему быстро стать лидером рынка.
Валсартан является продаваемым АФИ в этой лекарственной форме, тогда как сакубитрил является новым АФИ. Эти два API образуют синергетический эффект в одной и той же кристаллической решетке, достигая клинической эффективности при соотношении «1+1>2». При применении Ноксинуо биодоступность сакубитрила при пероральном приеме составляет≥60%, при этом пероральная биодоступность валсартана увеличивается на 50%; кроме того, не наблюдается никаких существенных эффектов, вызванных пищевыми продуктами.
В 2019 году Норваск стал самым продаваемым сердечно-сосудистым препаратом Novartis (для лечения хронической сердечной недостаточности), чистый объем продаж Novartis составил 1,73 миллиарда долларов.—рост на 68% по сравнению с 2018 годом—подчеркивая огромный коммерческий потенциал эвтектической технологии.
Согласно руководящим принципам, изданным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), если активные фармацевтические ингредиенты (API), содержащиеся в сокристалле, уже одобрены для конкретного терапевтического применения, сокристаллический продукт может не требовать новых клинических испытаний. FDA рассматривает такие сокристаллы как новые лекарственные формы существующих лекарств и требует подачи заявки на новое лекарство в соответствии с разделом 505(b)(2), а не классифицирует их как совершенно новые лекарства.
Таблетки Сакубитрил-Альдактин натрия компании Sinolite
Таблетки Сакубитрил-алискирен натрия представляют собой препарат, содержащий сакубитрил.–сокристалл алискирена, подавшего заявку на регистрацию в Центр оценки лекарственных средств (CDE) Китая в соответствии с требованиями к новым препаратам 1 категории. На основании патентной информации можно сделать вывод, что API–Сокристаллическая композиция API таблеток сакубитрил-алискирен натрия включает два активных ингредиента: активный ингредиент 1 представляет собой сакубитрил, а сокристаллический активный ингредиент 2 представляет собой активный метаболит EXP3174 алискирена.—это представляет собой новую активную молекулу.
Сравнивая структурные взаимоотношения между метаболитом EXP3174 и алесанатамабом, можно сделать вывод, что таблетки саркопении, содержащие сакубитрил и алесанатамаб, имеют сходство в философии разработки лекарств с Нохсинто. Тем не менее, Xinlitai приняла уникальный подход к исследованиям и разработкам в области лекарств.–сокристаллы лекарственного средства, успешно получившее одобрение на новый отечественный препарат–сокристаллическая рецептура лекарственного средства—практика, которая достойна подражания и ссылки в фармацевтической промышленности Китая.
Успешное развитие Носинто и Синьлитай открыло новые перспективы и методологии для открытия лекарств. Согласно отраслевым отчетам, по сравнению с традиционными сроками и затратами на разработку новых лекарств, сроки НИОКР для сокристаллических составов могут быть сокращены на несколько лет; это не только ускоряет доступ пациентов к новым методам лечения, но и значительно снижает затраты на исследования и разработки, а также затраты на соблюдение нормативных требований.
Отдельные репрезентативные эвтектические препараты уже одобрены для продажи на рынке.
Преимущества эвтектоидных структур
Эвтектическая технология позволяет образовывать эвтектические соединения путем конъюгирования API с соответствующим эвтектическим модификатором (CCF), тем самым улучшая ключевые параметры, такие как растворимость лекарств, биодоступность, термическая стабильность и механические свойства.
Примерно 40% продаваемых лекарств и 90% новых химических веществ сталкиваются с проблемами растворимости, что может привести к значительным клиническим недостаткам в существующих продуктах. Технология сокристаллизации имеет решающее значение для повышения биодоступности плохо растворимых лекарств и улучшения стабильности их составов, что делает ее предпочтительным решением для соединений BSC класса II и класса IV.
Ускорение утверждения лекарств и продление периодов эксклюзивности на рынке：
Лекарства, модифицированные с помощью эвтектической технологии, часто проходят клинические испытания быстрее благодаря улучшенным характеристикам абсорбции, тем самым сокращая время вывода этих продуктов на рынок. Коммерциализация эвтектических составов лекарств предлагает новый подход к разработке новых лекарств, обещает облегчить нынешний трудоемкий и трудоемкий характер исследований и разработок новых лекарств и позиционирует их как жизнеспособную альтернативу традиционным фармацевтическим препаратам.
Улучшает физико-химические свойства лекарственных средств и повышает их стабильность.：
Эвтектические смеси позволяют существенно улучшить физико-химические свойства АФИ.—такие как температура плавления, растворимость, проницаемость, стабильность, биодоступность и механические свойства.—без нарушения ковалентных связей внутри API. Эвтектические смеси позволяют создавать более широкий спектр твердых форм для фармацевтических препаратов; В частности, для активных фармацевтических ингредиентов, которые являются аморфными, с низкой температурой плавления, недиссоциированными или имеют низкую рКа, эвтектические системы служат важным подходом для модификации твердой формы этих лекарств.
Снижение затрат и повышение эффективности производства:
Одним из основных преимуществ эвтектических смесей является то, что оба компонента существуют в кристаллической форме, что обеспечивает превосходную стабильность, что облегчает производство и хранение. Еще одним преимуществом является то, что эвтектические смеси можно приготовить с использованием простых и недорогих методов, их легко масштабировать, снизить потери в процессе производства, повысить эффективность серийного производства и, в конечном итоге, способствовать снижению производственных затрат в долгосрочной перспективе.
Технология получения эвтектоидов
Методы приготовления эвтектики можно разделить на два основных типа: метод на основе растворителя и метод без растворителя; Каждый метод обладает своими уникальными преимуществами и конкретными сценариями применения. Методы с использованием растворителей—такие как испарительная кристаллизация, охлаждающая кристаллизация и сольватационная кристаллизация.—славятся простотой эксплуатации и высокой эффективностью; однако они требуют тщательного контроля во избежание образования сольватов. Напротив, методы без растворителей—такие как метод измельчения, экструзия горячего расплава и кристаллизация, вызванная микроволновым излучением.—лучше соответствовать принципам зеленой химии за счет снижения воздействия на окружающую среду, связанного с использованием растворителей.
Идентификация вспомогательных веществ обычно включает такие тесты, как дифференциация активных фармацевтических ингредиентов (API) и вспомогательных веществ, тестирование на примеси и подтверждение физических свойств. В настоящее время широко используемые методы идентификации вспомогательных веществ включают высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ), газовую хроматографию (ГХ), масс-спектрометрию (МС) и атомно-абсорбционную спектроскопию (ААС).
Вопросы технического выбора
Выбор подходящего метода приготовления эвтектоидов требует учета множества факторов.:
Свойства АФИ и лигандов: растворимость, термическая стабильность и силы межмолекулярного взаимодействия..
Требования к процессу: энергопотребление, стоимость, возможность масштабирования, эффективность производства и экологичность..
Характеристики продукта: Влияние полиморфной модификации, распределения частиц по размерам и морфологии кристаллов на биодоступность..
Эвтектоидный скрининг
Эвтектический скрининг является важным шагом в разработке эвтектических лекарств; это напрямую влияет на производительность, качество и эффективность производства эвтектических продуктов.
Эвтектический скрининг — это экспериментальный процесс скрининга, используемый для определения того, могут ли кандидаты в эвтектические лиганды (CCF) образовывать эвтектический комплекс с целевым API. Эвтектический скрининг направлен на быстрое и эффективное определение комбинаций лигандов и условий кристаллизации, которые могут образовывать стабильные эвтектические структуры с API. Этот процесс обычно включает в себя следующие методы：
Метод суспензионной кристаллизации：
Добавляя в раствор избыток АФИ и лиганда, можно способствовать образованию сокристаллов за счет увеличения растворимости.–равновесие осадков при перемешивании. Ультразвуковая помощь может ускорить этот процесс и повысить эффективность скрининга.
Метод горячего расплава：
Метод дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) анализирует тепловые эффекты, наблюдаемые во время нагрева образца, чтобы определить, имеет ли место эвтектическое явление, тем самым подтверждая возможность эвтектического образования. Этот метод подходит для быстрого исключения комбинаций, не образующих эвтектическую смесь, хотя может потребоваться дополнительная проверка.
Tритурация：
Этот процесс включает в себя методы сухого и мокрого измельчения, в которых используется механическая сила для стимулирования межмолекулярных взаимодействий и облегчения образования эвтектики; он хорошо подходит для предварительного отбора и мелкомасштабной подготовки.
