Новости отрасли

Компания Merck в сотрудничестве с Huanquan и Conquer Biotech публично раскрыла полный синтез MK-0616, первого в своем классе перорального макроциклического пептидного ингибитора PCSK9 для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Столкнувшись со структурной сложностью, команда разработала масштабируемый маршрут многопоколенческой оптимизации, сократив количество шагов с 63 до 43 и линейную последовательность с 28 до 21 шага. Ключевые инновации включают биокатализ (KRED, TrpB, гидроксилаза), очистку, основанную на кристаллизации (без хроматографии), и стратегии ортогональных защитных групп. Процесс второго поколения обеспечивает почти 1000-кратное увеличение выхода, позволяя производить тонны продукции при значительном снижении затрат, устанавливая эталон для синтеза сложных макроциклических пептидов.

Выбор хелатирующих агентов для целевых радионуклидов — это точная наука, направленная на сопоставление радионуклида, хелатора и вектора нацеливания. Классические макроциклические агенты, такие как DOTA, обеспечивают исключительную стабильность для радионуклидов среднего размера, таких как ¹⁷⁷Lu, и используются в одобренных препаратах, таких как Lutathera и Pluvicto. Для более крупных α-излучающих изотопов, таких как ²²⁵Ac, новые хелаторы, такие как Macropa, демонстрируют «обратную селективность по размеру» для превосходного комплексообразования. Бифункциональная конструкция обеспечивает ковалентное связывание с антителами или пептидами, а высокая стабильность in vivo имеет решающее значение для безопасности. Новые исследования, в том числе селективные хелаторы двойного размера, открывают путь для комплексного тераностического применения.

Эвтектическая технология — это инновационная стратегия разработки лекарств, которая оптимизирует физико-химические свойства активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) без изменения их химической структуры. За счет формирования сокристаллов с подходящими лигандами этот подход повышает растворимость, стабильность и биодоступность, обеспечивая синергетический терапевтический эффект и снижая токсичность. Это также предлагает практический способ обойти патентные барьеры, поскольку сокристаллы могут квалифицироваться как новые объекты для патентной защиты. Примечательно, что FDA может классифицировать сокристаллические продукты, содержащие уже одобренные АФИ, как новые лекарственные формы в соответствии с разделом 505(b)(2), что потенциально упрощает требования к клиническим исследованиям. Успешные примеры, такие как Entresto от Novartis, демонстрируют значительный коммерческий потенциал этой технологии.

В этом документе описываются шесть ключевых фармацевтических пептидных промежуточных продуктов, широко используемых в исследованиях и разработках: MOTS-C, BPC-157, Пинеалон, Эпиталон, TB-500 и GHK-Cu. В каждой записи указаны молекулярная формула, номер CAS и молекулярная масса, а также биологические функции, начиная от омолаживающего и антиоксидантного действия до заживления ран и улучшения чувствительности к инсулину. В отчете также кратко изложены их первоначальные исследования, текущий статус клинических испытаний и стандартные методы синтеза, в первую очередь твердофазный пептидный синтез (SPPS). Эти пептиды представляют собой растущий сегмент биофармацевтических исследований с потенциалом терапевтического и косметического применения.

Вот краткое изложение этого документа на английском языке из 130 слов: --- Тирзепатид — это двойной агонист рецепторов GIP/GLP‑1, разработанный компанией Eli Lilly для лечения диабета, НАСГ и контроля хронического веса, с периодом полувыведения 116,7 часов и снижением массы тела до 21 % в ходе исследований. Его пептидная основа из 39 аминокислот включает два остатка неприродной аминоизомасляной кислоты и боковую цепь Lys20. Чтобы преодолеть проблемы низкого выхода и чистоты, присущие традиционному твердофазному синтезу крупных пептидов, компания Lilly приняла гибридную стратегию SPPS/LPPS. Четыре фрагмента высокой чистоты (97,5–99,5%) были синтезированы с помощью SPPS, а затем последовательно соединены в жидкой фазе посредством четырехстадийного процесса. Наконец, нанофильтрация эффективно удаляет низкомолекулярные примеси (например, DBF, DEA, побочные продукты, связанные с PyO), сохраняя при этом целевой пептид. Такой интегрированный подход обеспечивает масштабируемое и надежное производство с упрощенными операциями, поддерживая как исследования и разработки, так и коммерческие поставки.

Трофинетид (CAS:853400-76-7), разработанный совместно Neuren и Acadia Pharmaceuticals, получил одобрение FDA в марте 2023 года для лечения синдрома Ретта у пациентов в возрасте 2 лет и старше. Являясь синтетическим аналогом трипептида GPE, он воздействует на дефекты нервного развития, вызванные мутацией гена MeCP2. Его масштабируемый синтез использует силановую защиту in-situ, чтобы избежать деградации и очистки колонки, с четырьмя высокопроизводительными этапами, заканчивающимися снятием защиты Pd/C. Конечный АФИ выделяют методом распылительной сушки, что открывает практический путь производства этого лекарства от редких заболеваний.