Введение проекта
24 декабря 2020 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило препарат Вибеоглон для лечения пациентов с ургентным недержанием мочи (УНМ), а также пациентов с гиперактивным мочевым пузырем (ГАМП), характеризующимся императивными и частыми позывами к мочеиспусканию. Этот препарат представляет собой низкомолекулярныйβАгонист 3-адренергических рецепторов, который помогает расслабить мышцу детрузора, позволяя мочевому пузырю удерживать больше мочи и тем самым облегчая симптомы ГМП.
Вибегрон Молекулярная формула:C26H28N4O3，Молекулярный вес:444.53
КАС：1190389-15-1
Название ИЮПАК：(S)-N-(4-(((2S,5R)-5-((R)-гидрокси(фенил)метил)пирролидин-2-ил)метил)фенил)-4-оксо-4,6,7,8-тетрагидропирроло[1,2-а]пиримидин-6-карбоксамид。
SсинтетическийRнаружу
В 2018 году компания Merck сообщила о пути синтеза вибейглона, в котором используется динамическое кинетическое разрешение (DKR) для эффективного производства хиральных аминоспиртов. Например, в присутствии рацемизирующего агента (например, рутениевого катализатора) кетон ферментативно восстанавливается до спирта, в то время как непрореагировавший кетон подвергается непрерывной рацемизации до тех пор, пока все кетоны не превратятся в одноэнантиомерные спирты, достигая теоретического выхода 100%.
Шаг 1: Оксид тетраметоксипиперидина окисляет спирт до альдегида, который затем подвергается реакции Стрекера с последующей Вос-защитой с получением рацемического аминонитрила.
Реакция Стрекера: ① Конденсация альдегида/кетона с амином: сначала альдегид или кетон реагирует с амином с образованием имина; ② Реакция с цианоформирующим реагентом: полученный имин затем реагирует с цианоформирующим реагентом с образованием α-аминоацилхлорида.
Шаг 2: Рацемический кетон получают реакцией реактива Гриньяра с цианогруппой.
Шаг 3: Этот этап включает динамическое кинетическое расщепление с использованием кеторедуктазы (KRED-p301) для превращения (R)-385 в аминоспирт с выходом реакции 95% и энантиоселективностью (ee) до 99,4%.
Шаг 4: Соединение Сонагашира
Шаг 5: Образование внутримолекулярного кольца в щелочных условиях с получением сырого пирролидинового спирта.
Шаг 6: ТМС защищает гидроксильную группу с образованием эфира силоксана с последующей гидрацией (на этом этапе пространственно затрудненный эфир силоксана обеспечивает превосходную селективность восстановления имина с выходом 95:5).
Шаг 7: Образование амидной связи с получением Вебеглонга с выходом 93%.
Ссылки
[1] Сюй, Ф.; Косьек, Б.; Кабирол, Флорида; Чен, Х.; Десмонд, Р.; Парк, Дж.; Гохель, AP; Альвизо, О. Синтез вибегрона с помощью кеторедуктазы, рационально разработанной для динамического кинетического восстановления с высоким pH. Энджью. хим., межд. Эд. 2018, 57, 6863−6867.
[2] Эдмондсон, С.Д.; Чжу, К.; Кар, Нью-Йорк; Ди Сальво, Дж.; Нагабукуро, Х.; Сакре-Салем, Б.; и др. Открытие вибегрона: мощного и селективного агониста адренергических рецепторов B3 для лечения гиперактивного мочевого пузыря. Дж. Мед. хим. 2016, 59, 609−623.
-
