1、 Введение проекта
Трофинетид — препарат, совместно разработанный Neuren Pharmaceuticals и Acadia Pharmaceuticals для лечения редких нарушений нервного развития у детей. В марте 2023 года он получил одобрение FDA для применения у пациентов в возрасте 2 лет и старше с синдромом Ретта (включая взрослых и детей).
Ретард-синдром преимущественно вызван мутациями потери функции в Х-связанном гене, кодирующем метил-CpG-связывающий белок 2 (MeCP2). MeCP2 служит важнейшим регулятором транскрипции и необходим для нормального развития нервной системы. Трифенанид представляет собой пероральный синтетический аналог глицина-пролин-глутамата (ГПЭ), который представляет собой N-концевой трипептидный метаболит инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1). Исследования показали, что GPE может частично обратить вспять симптомы, подобные ретард-подобным, на моделях мышей с дефицитом MeCP2, а трифенанид был разработан для оптимизации фармакокинетических свойств GPE.
MглазковыйFормула：С13Х21Н3О6
Молекулярный вес:315.32。
КАС：853400-76-7
Химическое название：(S)-2-((S)-1-(2-аминоацетил)-2-метилпирролидин-2-карбоксамидо)глутаровая кислота
2、Синтетический маршрут
На сегодняшний день опубликовано множество исследований, посвященных получению трофетида с использованием различных стратегий защитных групп, которые непригодны для масштабного производства из-за проблем с выбором реагентов и очисткой колоночной хроматографии. Нейрен предлагает более осуществимый путь синтеза, который использует защиту/снятие силановой защиты in situ на стадии амидирования, тем самым избегая деградации продукта, вызванной удалением защитных групп.
Шаг 1: Глицин Cbz активировали с помощью гидроксисукцинимида и EDCI; продукт выпал в осадок из реакционной смеси с выходом 84%.
Стадия 2: Сначала карбоновую кислоту соединения 8.4 защищали силанизацией in situ N-метил-N-триметилсилилацетамидом; затем его конденсировали с активированным эфиром соединения 8.3; наконец, с силанового эфира сняли защиту, что дало выход 79%.
Шаг 3: Используйте этил-2-оксиметилцианат (Oxyma Pure) и EDCI для активации карбоновой кислоты в положении 8,6, выполните in situ sil.烷реакции карбоновой кислоты в положении 8.7 N-метил-N-триметилсилилацетамидом с последующей амидной конденсацией.
Шаг 4: Используйте Pd/C и водород для удаления защитной группы Cbz; растворяют труфинопептид в водной фазе и получают целевой АФИ методом распылительной сушки с выходом 90%.
3、Ссылки
[1] Блоуэр, К.; Петерсон, М.; Шоу, Дж. М.; Боннар, Дж. А.; Мониотт, EDFP; Бусман, MBC; Бетти, К.; Декроос, KWL; Аюб, М. Составы трофинетида. WO 2021026066, 2021.
Особое примечание: эта статья не является медицинской рекомендацией по использованию лекарств. Введение конкретного препарата должно осуществляться в соответствии с указаниями врача.
4、Связаться с нами
Телефон: +86-18986204913
Тел: +86-027-83338163
Электронная почта: info@cosperpharma.com.
