Введение
Грипп, сокращенно грипп (influenza или flu), представляет собой острое респираторное инфекционное заболевание, вызванное заражением вирусом гриппа и ставшее вирусным инфекционным заболеванием с самым высоким уровнем смертности. Вирус гриппа принадлежит к семейству Orthomyxoviridae и представляет собой одноцепочечный вирус с сегментированной РНК с отрицательным смыслом. Лица в возрасте 65 лет и старше, дети в возрасте до 2 лет, а также лица с хроническими респираторными или сердечно-сосудистыми заболеваниями подвергаются более высокому риску развития осложнений гриппа, что делает их группами высокого риска по гриппу. В настоящее время основные фармакологические методы лечения гриппа, доступные в Китае, включают ингибиторы ионных каналов М2 (такие как амантадин и римантадин), ингибиторы нейраминидазы (NA) (такие как занамивир и осельтамивир) и ингибиторы гемагглютинина HA (например, арбидол; рисунок 1). Вакцинация является основным методом профилактики гриппа.
Рисунок 1. Распространенные лекарства от гриппа
Согласно Руководству по диагностике и лечению гриппа 2020 года, амантадин и осельтамивир больше не рекомендуются из-за устойчивости штаммов вируса гриппа; арбидол, ингибитор гемагглютинина НА, требует тщательного мониторинга эффективности и побочных реакций, учитывая ограниченные клинические данные.
В настоящее время основными препаратами, доступными для лечения гриппа А и других штаммов гриппа, являются осельтамивир и балоксавир марбоксил (Ксофлюза) [1]. В отличие от ингибиторов ионных каналов М2, ингибиторов нейраминидазы (НА) или ингибиторов гемагглютинина НА, балоксавир марбоксил (Ксофлюза) является селективным кэп-зависимым ингибитором эндонуклеазы. Этот препарат имеет длительный период полувыведения, поэтому на протяжении всего курса лечения требуется только одна доза.
Балоксавир марбоксил: его прошлое и настоящее
Балоксавир марбоксил (Ксофлюза) представляет собой пролекарство, которое метаболизируется in vivo под действием арилацетамиддеацетилазы в его активную форму, балоксавировую кислоту [1] (рис. 2а). Первоначально он был разработан компанией SHIONOGI & CO., LTD. на основе модификации ингибитора ВИЧ-интегразы дорлевира. Впоследствии швейцарская компания Roche Pharmaceuticals стала партнером компании для совместного контроля над разработкой и коммерциализацией балоксавира, при этом компания Roche также отвечала за глобальные продажи за пределами Японии и Тайваня. В феврале 2018 года он получил первоначальное одобрение в Японии для лечения инфекций гриппа А и В у пациентов в возрасте 12 лет и старше. В декабре того же года FDA одобрило его регистрационное удостоверение. К апрелю 2021 года балоксавир был одобрен для применения в Китае и в декабре того же года включен в национальный список возмещения расходов на лекарства (рис. 2б). Примечательно, что помимо таблеток доступен также состав в виде сухой суспензии.
Рисунок 2: Механизм действия и время одобрения рынком
Промышленный синтезБалоксавир марбоксил
【Маршрут синтеза первого поколения】
【Синтетический маршрут второго поколения】
【Синтетический маршрут третьего поколения】
Заключительные замечания
Установленный путь синтеза балоксавира марбоксила представляет собой значительный прогресс в области разработки лекарств против гриппа. От первоначальных лабораторных исследований до текущего промышленного производства процесс его синтеза постоянно оптимизировался с точки зрения атомной экономии, ступенчатой эффективности и экологичности. В будущем ожидается, что внедрение новых технологий, таких как химия непрерывного потока и биокатализ, еще больше повысит эффективность синтеза. Более того, эта успешная модель вдохновляет исследователей на разработку и синтез дополнительных противовирусных препаратов с новыми механизмами действия, тем самым расширяя арсенал, доступный для борьбы с глобальными угрозами гриппа.
Связаться с нами
Телефон: +86-18986204913
Тел: +86-027-83338163
Электронная почта: info@cosperpharma.com.
![4-ХЛОР-7-((2-(ТРИМЕТИЛСИЛИЛ)ЭТОКСИ)МЕТИЛ)-7H-ПИРРОЛО[2,3-D]ПИРИМИДИН](/upload/8820/4-chloro-7-2-trimethylsilyl-ethoxy-methyl-7h-pyrrolo-2-3-d-pyrimidine-523396.webp "4-ХЛОР-7-((2-(ТРИМЕТИЛСИЛИЛ)ЭТОКСИ)МЕТИЛ)-7H-ПИРРОЛО[2,3-D]ПИРИМИДИН")
