Ибрутиниб

Ибрутиниб является первым‑в‑класс, необратимый ингибитор BTK, который изменил схему лечения B.‑клеточные злокачественные новообразования. Как ковалентный препарат таргетного действия, ибрутиниб образует ковалентную связь с Cys481 в АТФ.‑связывающий карман ВТК, что приводит к мощному и устойчивому ингибированию фермента. Ибрутиниб демонстрирует IC₅₀0,5 нМ для BTK и является селективным в отношении BTK в отношении панели скрининга киназных ферментов. Ибрутиниб ингибирует аутофосфорилирование BTK, фосфорилирование PLCγи фосфорилирование ERK, тем самым предотвращая B‑активация клеток и B‑клетка‑опосредованная сигнализация. Ибрутиниб одобрен для лечения мантийноклеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, Вальденстрема‘макроглобулинемия и хронический трансплантат‑против‑болезни хозяина, что представляет собой один из наиболее успешных примеров открытия целевых ковалентных лекарств.

 

Параметры продукта

---

Параметр	Спецификация
Название продукта	Ибрутиниб
Номер CAS	936563-96-1
Номер леев	МФКД20261150
Молекулярная формула	C₂₅H₂₄N₆O₂
Молекулярный вес	440,5 г/моль
Появление	Белый сстарый
Точка плавления	153 – 158 °С
Точка кипения	715,0 ± 60,0 ° C (прогнозируется)
Плотность	1.34
Условия хранения	-20℃

 

Ингибиторы тирозинкиназы Брутона (БТК)

---

Ибрутиниб представляет собой ингибитор тирозинкиназы Брутона (БТК), показанный для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ) и лимфомы мантийных клеток (МКЛ). И MCL, и CLL представляют собой B-клеточные неходжкинские лимфомы, характеризующиеся рефрактерным характером и высокой частотой рецидивов. Обычные химиотерапевтические схемы неспецифичны и часто вызывают побочные реакции 3 или 4 степени. Ибрутиниб избирательно связывается с ВТК, который необходим для формирования, дифференцировки, передачи сигналов и выживания В-лимфоцитов, необратимо ингибируя активность ВТК и эффективно подавляя пролиферацию и жизнеспособность опухолевых клеток. Он демонстрирует быструю абсорбцию при пероральном приеме, достигая пиковых концентраций в плазме в течение 1–2 часа, с побочными эффектами, классифицированными как 1 или 2 степень, что делает его новым терапевтическим вариантом для ХЛЛ и МКЛ. 13 ноября 2013 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) предоставило ускоренное одобрение в рамках программы Chemicalbook препарату Имбрувика (торговая марка: Ибрутиниб), разработанному Pharmacyclics и Johnson & Johnson для лечения редкого агрессивного гематологического злокачественного новообразования.—мантийноклеточная лимфома (МКЛ). Ибрутиниб представляет собой первый в своем классе пероральный ингибитор BTK и был удостоен статуса прорывной терапии FDA в феврале 2013 года, после чего был одобрен для лечения MCL 13 ноября 2013 года и CLL 12 февраля 2014 года. Этот препарат избирательно ковалентно связывается с остатком цистеина (Cys-481) в активном центре целевого белка Btk, необратимо ингибируя активность ВТК и тем самым эффективно предотвращая миграцию опухоли из В-клеток в лимфоидные ткани, адаптированные к микроокружению опухолевого роста.

 

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) и мантийноклеточная лимфома (МКЛ)

---

Хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ) — это хроническое гематологическое злокачественное заболевание, характеризующееся неспособностью морфологически зрелых лимфоцитов подвергаться нормальному апоптозу, что вместо этого приводит к клональной пролиферации в лимфоидных тканях. ХЛЛ демонстрирует определенную степень семейного наследования и представляет собой один из наиболее распространенных подтипов В-клеточной неходжкинской лимфомы (НХКЛ). Мантийно-клеточная лимфома (МКЛ) — редкая В-клеточная НХЛ, встречающаяся примерно в 5% случаев.–10% всех случаев НХЛ имеют как рефрактерный характер, так и агрессивное поведение, типичное для злокачественных лимфом. MCL сложно диагностировать: около 85% пациентов диагностируются на поздних стадиях (стадия III).–IV); он также склонен к рецидивам и имеет самый низкий уровень долгосрочной выживаемости среди подтипов лимфомы. Клинические проявления часто включают высокую температуру, утомляемость, спленомегалию, лимфаденопатию, поражение желудочно-кишечного тракта и неврологическую инфильтрацию.

 

В настоящее время схемой лечения ХЛЛ первой линии является схема FCR, которая сочетает в себе флударабин (F), циклофосфамид (C) и ритуксимаб (R). Этот режим демонстрирует определенную эффективность, однако выживаемость без прогрессирования заболевания составляет всего 38%, а иногда наблюдаются побочные реакции 3 или 4 степени. При MCL обычно используются антрациклины или препараты, содержащие высокие дозы цитарабина; однако эти агенты обычно нечувствительны к обычным режимам химиотерапии. Несмотря на использование многочисленных терапевтических вариантов, общая выживаемость пациентов не была значительно увеличена [5]. Хотя для лечения MCL были приняты комбинированные схемы химиотерапии, сочетающие препараты с моноклональными антителами, они проявляют значительную токсичность: частота инфекций составляет примерно 14% и степень 3.–4 частота побочных реакций достигает 87%. Следовательно, существует необходимость в разработке более эффективных стратегий лечения и высокоэффективных и безопасных терапевтических средств.

 

Метаболизм и выведение

---

Ибрутиниб метаболизируется преимущественно ферментами цитохрома P450 (CYP3A и, в меньшей степени, CYP2D6) с образованием различных метаболитов. Среди них активный метаболит PCI-45227 представляет собой соединение дигидродиола с ингибирующей активностью в отношении BTK. По сравнению с ибутинибом этот метаболит оказывает более сильное ингибирование BTK, примерно в 15 раз сильнее, чем ибутиниб. В стационарных условиях средняя скорость метаболизма PCI-45227 колеблется от 1 до 2 Чермат8. Видимый клиренс (CL/F) ибутиниба составляет примерно 1000 л/ч, период полувыведения (t1/2) составляет 4.–6 часов. Ибутиниб преимущественно присутствует в организме в виде метаболитов и выводится с калом. В исследованиях, включающих пероральный прием радиоактивно меченного ибутиниба, меченного¹⁴C для здоровых людей почти 90% радиоактивности было устранено в течение 168 часов; большая часть (приблизительно 80%) выводится с калом, около 10% — с мочой и примерно 1% — с калом в неизмененном виде.

 

Выведение ибрутиниба не зависит от возраста (37–84 года) или пол; однако системное воздействие в шесть раз выше у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми людьми.

 

Связаться с нами

---

Вам нужен ибрутиниб для вашей программы ингибиторов BTK, подачи заявки ANDA или исследовательской заявки? Свяжитесь с Cosperpharm сегодня, чтобы узнать цены, документацию и техническую поддержку.