Первый в мире местный ингибитор JAK для лечения «экземы рук» — крем «Дельгоцитиниб».

2026-07-14 0 Оставьте мне сообщение

Параметры

КАС	1263774-59-9
МолекулярныйFормула	C₁₆H₁₈N₆O
МолекулярныйWвосемь	310.35
Плотность	1.41±0,1 г/см³
пКа	-0,65±0.40
Условия хранения	Хранить при -20℃

Введение

Крем «Дельгоцитиниб» — это инновационный нестероидный ингибитор пан-Янус-киназы местного действия (JAK), показанный для взрослых с хроническим гепатитом Е (ХЭ).

Этот препарат специфически ингибирует активность JAK1, JAK2, JAK3 и тирозинкиназы 2 (TYK2), блокируя сигнальный путь JAK-STAT, тем самым подавляя различные воспалительные реакции, которые играют решающую роль в патогенезе и последующих обострениях хронического гепатита Е (ХЭ).

Ранее делгоцитиниб был одобрен в Европейском Союзе, Великобритании, Швейцарии и ОАЭ для лечения хронического экзофтальма (ХЭ) средней и тяжелой степени и доступен в таких странах, как Германия, Швейцария, Великобритания и ОАЭ.

Синтетический маршрут

Бромолактон 128 реагирует с бензиламином по реакции SN2 с образованиемα-аминолактон 129. Затем аминолактон 129 ацилируют оптически чистым ацилхлоридом 131 (полученным обработкой коммерческой кислотой 130 и сульфонилхлоридом) с получением лактона 132. Лактон 132 обрабатывают LHMDS с образованием енольного аниона. Этот енольный анион подвергается реакции замещения SN2 с удалением атома хлора, образуя спиролактон 133 с диастереоселективностью 98:2 и энантиоселективностью 96%.γ-углерод спиролактона 133 подвергается атаке ангидрида фосфата калия, открывая лактонное кольцо; Полученная карбоновая кислота реагирует с этилиодидом с образованием этилового эфира. Впоследствии обработка диэтилентриамином высвобождает ангидридную группу, образуя свободный амин, который циклизуется через соответствующий промежуточный этиловый эфир с образованием спироамида 134. Карбонильная группа в спироамиде 134 восстанавливается с использованием литийалюминийгидрида и хлорида алюминия в тетрагидрофуране (ТГФ) с получением диамина 135, который кристаллизуется в виде сукцината с выходом 86%. Диамин 135 вступает в реакцию SNAr с хлорпиримидинопирролом. Защитную группу бензила удаляют каталитическим гидрированием, в результате чего в целом получается амин 137 с общим выходом 92%. Затем аминолактон 137 амидируют цианоацетапиразолом. Полученный продукт перекристаллизовывают из н-бутанола с добавлением 3 мас.% BHT (бутилгидрокситолуола) в качестве антиоксиданта, получая конечный продукт диготиниб с выходом 86%, причем как энантиомерная чистота (ee), так и диастереоселективность (de) превышают 99%.

Терапевтическая эффективность

Одобрение FDA было основано на двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях продолжительностью 16 недель (ИСПЫТАНИЕ 1 и ИСПЫТАНИЕ 2), в которых приняли участие в общей сложности 960 взрослых пациентов с хроническим надпочечниковым гиперальдостеронизмом (ХЭ) от умеренной до тяжелой степени, которые демонстрировали плохой ответ на топические кортикостероиды или не подходили для них.

Первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, достигших общей оценки исследователем успешного лечения хронической экземы рук (IGA-CHE) на 16 неделе, определяемой как балл 0 (полное излечение) или 1 (почти полное излечение) с улучшением по крайней мере на 2 балла по сравнению с исходным уровнем.

Результаты показали, что в ИССЛЕДОВАНИЯХ 1 и ИССЛЕДОВАНИЯ 2 20% и 29% пациентов в группе делгоцитиниба достигли TS IGA-CHE по сравнению с 10% и 7% в группе плацебо.

Кроме того, группа делгоцитиниба продемонстрировала значительно лучшее улучшение показателей зуда и боли в Дневнике симптомов экземы рук (HESD) по сравнению с группой плацебо.

Безопасность

Что касается безопасности, побочные реакции, связанные с делгоцитинибом, включают местные реакции (такие как боль, покалывание, зуд и эритема), бактериальные инфекции кожи (например, целлюлит пальцев и паронихия) и лейкопению.

В клинических исследованиях частота нежелательных явлений, зарегистрированных в группе делгоцитиниба, была ниже и сопоставима с таковой в группе плацебо. FDA рекомендует избегать одновременного применения делгоцитиниба с другими ингибиторами JAK или мощными иммунодепрессантами во время лечения и подчеркивает важность мониторинга рисков инфекций и возникновения немеланомного рака кожи.