Апремиласт

Апремиласт является основным фармацевтическим промежуточным продуктом и сертифицированным эталонным стандартом в промышленном синтезе и контроле качества этого первого в своем классе перорального ингибитора ФДЭ4. Фталимидное ядро ​​апремиласта синтезируется посредством катализируемой кислотой реакции конденсации между 3-ацетамидофталевым ангидридом и (S)-1-(3-этокси-4-метоксифенил)-2-(метилсульфонил)этан-1-амином. В контексте контроля качества Апремиласт и родственные ему примеси—включая Apremilast EP Примесь D, Примесь А, Примесь В и различные побочные продукты, связанные с процессом.—являются важными аналитическими эталонными стандартами для определения профиля примесей, разработки аналитических методов, исследований принудительной деградации и испытаний контроля качества для производителей дженериков. Будучи перорально активным ингибитором ФДЭ4, который модулирует как врожденные, так и адаптивные иммунные реакции, апремиласт представляет собой значительный терапевтический прогресс в лечении воспалительных состояний. Фталимидный каркас Апремиласта служит универсальной платформой для разработки ингибиторов ФДЭ4, что делает Апремиласт незаменимым для фармацевтических производителей, разрабатывающих дженерики, и для аналитических лабораторий, проводящих испытания контроля качества.

 

Параметры продукта

---

Параметр	Спецификация
Название продукта	Апремиласт
Номер CAS	608141-41-9

Молекулярная формула	C₂₂H₂₄N₂O₇S
Молекулярный вес	460,5 г/моль
Появление	Белый, чтобысветло-желтое твердое вещество
Плотность	1.381г/см³
Точка кипения	741,3±60,0 °С при 760 мм рт. ст.
Точка плавления	152-156℃
Условия хранения	Холодильник

 

PреклиническийSТуди

---

1. In VивоAдеятельность

В ходе исследования сначала трансплантировали нормальную человеческую кожу мышам с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID), а через четыре недели после трансплантации кожу стимулировали с помощью естественных клеток-киллеров (NK) пациентов с псориазом. Через две недели после инъекции NK-клеток мышей разделили на три группы по семь человек в каждой и перорально вводили апустат или плацебо с циклоспорином. Частота частичного или полного гистологического восстановления в группе апустата и циклоспорина составила 57,1% и 42,9% соответственно. Результаты показали, что этот препарат эффективно уменьшает толщину эпидермиса, одновременно значительно снижая концентрации биомаркеров, связанных с воспалением, таких как TNF-.α, молекула межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и человеческий лейкоцитарный антиген DR (HLA-DR) с более высокой эффективностью по сравнению с группой циклоспорина.

 

2. Pфармакокинетика

Пациенту назначали апустат в дозе 20 мг/сут, фармакокинетические параметры контролировались в течение 29 дней. Период полувыведения (t1/2) составил 8,2 часа, площадь под кривой концентрация-время (AUC) — 1,799.μг/мл, время пиковой концентрации в плазме (tmax) составляло 2 часа, биодоступность — 10,4 л/ч, объем распределения — 128 л, средняя равновесная максимальная концентрация в плазме (Cmax) — 0,207.μг/мл (0,450μМолл). В этой концентрации апустат эффективно ингибировал примерно 70% ТГФ-α продукция, индуцированная липополисахаридом (ЛПС) в мононуклеарных клетках периферической крови (РВМС).

 

 MмеханизмOf Aдействие

---

Этот агент специфически нацелен на ФДЭ-4, регулируя экспрессию провоспалительных и противовоспалительных медиаторов в клетках врожденного иммунитета. В мононуклеарных дендритных клетках провоспалительные сигналы, поступающие от пути Toll-подобного рецептора (TLR4), активируют транскрипционный ядерный фактор каппа B (NF-κБ) и способствуют экспрессии провоспалительных медиаторов, таких как IL-23, TNF-αи ИФН-γ. Сигналы от рецепторов, связанных с G-белком (GPCR), таких как белки, связывающие простагландины, активируют аденилатциклазу (АС), стимулируяα субъединицы белка G (Gas), тем самым генерируя цАМФ. В лейкоцитах, таких как макрофаги и дендритные клетки, цАМФ гидролизуется ФДЭ-4 до АМФ. В качестве ингибитора ФДЭ-4 апустатин увеличивает внутриклеточные уровни цАМФ, тем самым активируя цАМФ-зависимую протеинкиназу А (ПКА) и одновременно активируя ионные каналы, управляемые циклическими нуклеотидами. Активация PKA приводит к фосфорилированию семейства доменов, связывающих элемент ответа цАМФ (CRE) в факторах транскрипции, и активирует фактор транскрипции 1 (ATF-1). В специфических клетках, таких как макрофаги, эти факторы (например, IL-10) связываются с сайтами промотора CRE, усиливая экспрессию генов. Активация транскрипции, управляемая CRE, дополнительно привлекает коактиваторы, такие как CREB-связывающий белок (CBP) и гомологичный белок p300. CBP и p300, полученные из NF-κКомплекс B ингибирует транскрипционную активность NF-κB, тем самым снижая экспрессию NF-κB-зависимые гены и приводящие к снижению уровня IL-23, TNF-αи ИФН-γ. Уменьшение воспалительной реакции приводит к уменьшению воспалительной инфильтрации иммунных клеток, а также к снижению пролиферации и активации кератиноцитов и синовиальных клеток, что облегчает утолщение эпидермиса при псориазе и синовиальное повреждение при артрите.

 

DковрикIвзаимодействие

---

1. Апустат не является ингибитором переносчиков органических анионов (OAT) 1, OAT3, OCT2 или пептидов, переносящих органические анионы (OATP) 1B1 и OATP1B3, а также белка устойчивости к раку молочной железы (BCRP).

 

2. In vitro, хотя апустат является субстратом P-гликопротеина (P-gp), его биодоступность in vivo превышает 70%, а значимого взаимодействия с кетоконазолом не наблюдалось (по данным исследования DDI с участием ингибиторов CYP3A и P-gp). Следовательно, он не ингибирует системные концентрации P-gp.

 

3. Никаких существенных фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось при одновременном применении Апуста (30 мг, один раз в день, перорально) с пероральными контрацептивами, кетоконазолом или метотрексатом.

 

4. Одновременное применение рифампицина, индуктора CYP450 (600 мг один раз в день перорально в течение 15 дней) и Апреста (30 мг один раз в день перорально) приводило к снижению AUC Апреста на 72% и снижению его Cmax на 43%.

 

Связаться с нами

---

Нужен апремиласт для вашей программы разработки ингибиторов PDE4, определения профиля примесей или регистрации ANDA? Cosperpharm обеспечивает надежные поставки, полную документацию и экспертную техническую поддержку.—свяжитесь, чтобы узнать, как мы можем помочь.