Олапариб

Олапариб — первый в своем классе ингибитор PARP1/2, который доказал, что ингибирование PARP является клинически подтвержденной терапевтической стратегией в онкологии. Будучи биодоступной при пероральном приеме небольшой молекулой, Олапариб демонстрирует мощное ферментативное ингибирование с помощью IC.₅₀значения 5 нМ для PARP1 и 1 нМ для PARP2. Отличительный фталазиноновый каркас Олапариба обеспечивает точное взаимодействие с активным центром PARP, а пиперазиновое кольцо и циклопропанкарбонильный заместитель способствуют его благоприятным фармакокинетическим свойствам. В фармацевтическом производстве Олапариб требует строгого контроля качества для обеспечения единообразия от партии к партии, учитывая его роль в качестве жизненно важной терапии для пациентов с раком с мутацией BRCA. Синтетический путь получения Олапариба обычно включает построение фталазинонового каркаса посредством реакций циклизации с последующей функционализацией пиперазинового кольца. Для производителей дженериков и исследовательских институтов Олапариб представляет собой как ценный терапевтический АФИ, так и соединение, представляющее значительный синтетический интерес, при этом постоянные усилия направлены на разработку более эффективных и масштабируемых производственных процессов.

 

Параметры продукта

---

Параметр	Спецификация
Название продукта	Олапариб
Номер CAS	763113-22-0
Молекулярная формула	C₂₄H₂₃FN₄O₃
Молекулярный вес	434,46 г/моль
Появление	От белоготвердый
Плотность	1.43
пКа	12.07±0.40
Условия хранения	−20 °С

 

PфармакологическийA действие

---

Орапариб — новый пероральный ингибитор полиаденозинрибофосфат-полимеразы (PARP). PARP включает в себя трех наиболее важных членов семейства белков: PARP1, PARP2 и PARP3. Ферменты PARP участвуют в поддержании динамического гомеостаза в нормальных клетках, включая транскрипцию ДНК, регуляцию клеточного цикла и репарацию ДНК. Исследования in vitro показывают, что орапариб, как в виде монотерапии, так и после химиотерапии на основе платины, ингибирует рост выбранных линий опухолевых клеток и замедляет прогрессирование опухоли на моделях ксенотрансплантатов рака человека. Лечение орапарибом усиливает цитотоксичность и противоопухолевую активность на моделях клеточной линии рака яичников у мышей с дефицитом BRCA. Исследования in vitro также позволяют предположить, что цитотоксические эффекты орапариба могут быть связаны с ингибированием активности фермента PARP и повышенным образованием комплексов PARP-ДНК, что приводит к нарушению клеточного гомеостаза и последующей гибели клеток.

 

Pфармакокинетика

---

Поглощение

Орапариб быстро всасывается после перорального приема в капсулах, при этом пиковые концентрации в плазме обычно достигаются в течение 1–3 часов после приема. При многократном приеме значительного накопления не происходит (коэффициент накопления 1,4).–1,5 по сравнению с приемом два раза в день), а равновесное воздействие достигается в течение 3–4 дней. Ограниченные данные позволяют предположить, что в диапазоне доз от 100 до 400 мг увеличение системной экспозиции (AUC) орапариба не пропорционально; однако вариабельность данных ФК исследований остается заметной.

При одновременном приеме с пищей с высоким содержанием жиров наблюдалось замедление скорости всасывания (Tmax задерживалось на 2 часа), но существенно не изменялось степень всасывания олапариба (среднее значение AUC увеличивалось примерно на 20%).

 

Распределение

После однократного приема олапариба в дозе 400 мг среднее значение (±стандартное отклонение) кажущийся объем распределения олапариба в равновесном состоянии составил 167.± 196 л. После введения в дозе 400 мг два раза в день связывание олапариба с белками in vitro достигало примерно 82%.

 

Метаболизм

In vitro CYP3A4 был идентифицирован как основной фермент, ответственный за метаболизм олапариба. После перорального приема олапариба, меченного 14С, пациентам женского пола неизмененный олапариб составлял большую часть (70%) циркулирующей радиоактивности в плазме. Препарат активно метаболизируется с мочой и калом, при этом неизмененная радиоактивность препарата составляет 15% и 6% соответственно. Большая часть метаболизма происходит посредством окислительных реакций, приводящих к образованию метаболитов, которые впоследствии подвергаются глюкуронидированию или сульфатированию.

 

Экскреция

После однократного приема олапариба в дозе 400 мг в среднем (среднее значение)± стандартное отклонение) конечный период полувыведения из плазмы 11,9.± 4,8 часа и кажущийся плазменный клиренс 8,6.± Наблюдалось 7,1 л/ч.

После однократного приема олапариба, меченного 14С, 86% введенной радиоактивности было восстановлено в течение 7-дневного периода сбора, при этом 44% выведено с мочой и 42% с калом. Большая часть материала выводится в виде метаболитов.

По предварительным данным исследований, специально предназначенных для лечения почечной недостаточности, при назначении олапариба пациентам с легкой почечной недостаточностью (CLcr = 50–80 mL/min; N = 14) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (клиренс > 80 мл/мин; N = 8) средние значения AUC и Cmax олапариба увеличились в 1,5 и 1,2 раза соответственно. Данных о пациентах с CLcr <50 мл/мин или о пациентах, находящихся на диализе, не было.

 

Связаться с нами

---

Ищете Олапариб того качества и документации, которые необходимы для вашей программы ингибиторов PARP? Cosperpharm — ваш надежный партнер.