Фексофенадин

Фексофенадин является ключевым активным фармацевтическим ингредиентом (АФИ) на рынке антигистаминных препаратов, широко назначаемым для облегчения симптомов сезонного аллергического ринита и хронической идиопатической крапивницы. Будучи активным метаболитом терфенадина, фексофенадин обладает терапевтическими преимуществами H.₁ антагонизм к рецепторам без проблем кардиотоксичности, связанных с его исходным соединением, что делает его более безопасной альтернативой для долгосрочного лечения аллергии. Фексофенадин коммерчески доступен в различных лекарственных формах, включая таблетки, суспензии для перорального применения и таблетки, распадающиеся при пероральном приеме, что обеспечивает гибкие возможности применения для пациентов всех возрастов. Фексофенадин также признан Всемирной организацией здравоохранения основным лекарственным средством, что подчеркивает его глобальную значимость для общественного здравоохранения. Цвиттерионная природа фексофенадина, обусловленная его карбоновой кислотой и третичными аминогруппами, обеспечивает высокую растворимость в воде и благоприятную пероральную биодоступность при сохранении периферической селективности. Фексофенадин продолжает оставаться предметом обширных фармацевтических исследований, при этом продолжаются исследования новых составов, комбинаций с фиксированными дозами и педиатрических применений, которые расширяют его терапевтическую ценность.

 

Параметры продукта

---

Параметр	Спецификация
Название продукта	Фексофенадин
Номер CAS	83799-24-0
Молекулярная формула	C₃₂H₃₉NO₄
Молекулярный вес	501,66 г/моль
Появление	От белого до почти белоготвердый
Точка плавления	218–220 °С (лит.)
Точка кипения	697,3 °C при 760 мм рт.ст.
Плотность	1,171 г/см³
Условия хранения	Запечатанный в сухом месте, Хранить в морозильной камере при температуре до -20°C.

 

Приложение

---

1. Антагонист гистаминовых H1-рецепторов. Используется для лечения аллергического ринита.

 

2. Респираторные и противоаллергические препараты, показанные для лечения сезонного аллергического ринита, хронической пароксизмальной крапивницы и др.

 

Синтетический маршрут

---

Соединение (I) (20,0 г, 0,093 моль) растворяли в 240 мл метанола. При перемешивании по каплям добавляли хлорид триметилсилана (26,0 мл, 0,205 моль) и смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре под защитой азота. После восстановления и концентрирования соединение (II) – светло-желтое маслянистое вещество массой 21,4 г – было получено со 100% выходом и непосредственно использовано для последующей реакции.

 

Соединение (II) (21,3 г, 93,0 ммоль) растворяли в 100 мл сухого тетрагидрофурана. При перемешивании добавляли к раствору гидрида натрия (8,37 г, 80% суспензия, 0,279 моль) в 350 мл сухого тетрагидрофурана. Затем по каплям добавляли метилдиазид (13,9 мл, 0,223 моля) и смесь перемешивали в течение 15 часов под слабой защитой азота при комнатной температуре. Добавляли 10 г Флорисила с последующей фильтрацией. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении; полученное желтое твердое вещество экстрагировали пентаном (3 × 250 мл). Экстракт также концентрировали при пониженном давлении, остаток элюировали хроматографией на силикагеле смесью гексан-этилацетат (от 10:1 до 8:1), получая 16.9 г соединения (III) с выходом 71%.

 

Соединение (III) (933 мг, 3,63 мкмоль) и 3-бутин-1-ол (550 мкл, 7,27 ммоль) растворяли в 15 мл триэтиламина. При перемешивании последовательно добавляли хлорид тетра(трифенилфосфин)палладия(IV) (166 мг, 0,144 ммоль) и бромид меди (62 мг, 0,43 ммоль), а затем кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3,5 часов. Смесь охлаждали, концентрировали при пониженном давлении и остаток экстрагировали 100 мл этилового эфира. Экстракт дважды промывали насыщенным раствором хлорида аммония (2 × 125 мл), сушили безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении. Оставшийся раствор подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексана и этилацетата (соотношение Химической книги: 2:1), получая 866 ​​мг соединения (IV) с выходом 97%.

 

Соединение (IV) (520 мг, 2,1 ммоль) растворяли в 6,5 мл сухого дихлорметана и 1,48 мл пиридина; Добавляли метансульфонилхлорид (326 мл, 4,22 ммоль) и смесь перемешивали в атмосфере азота в течение 20 часов. Добавляли еще 100 мл дихлорметана с последующей промывкой 1% серной кислотой, насыщенным раствором бикарбоната натрия и насыщенным солевым раствором соответственно. Промывные воды затем экстрагировали дихлорметаном. Органические фазы объединили, высушили безводным сульфатом магния и растворитель выпарили при пониженном давлении, получив 684 мг соединения (V) с выходом 100%.

 

Соединение (V) (625 мг, 1,93 ммоль), Соединение (VI) (644 мг, 2,12 ммоль) и 800 мг карбоната калия растворяли в 10 мл сухого ацетонитрила и кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 12 часов. Смесь охлаждали, фильтровали и твердые вещества неоднократно промывали дихлорметаном. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении; остаток подвергали хроматографии на силикагеле и элюировали гексаном.–смесь этилацетата (2:1), получая 750 мг аморфного белого твердого соединения (VII) с выходом 75%.

 

Соединение (VII) (583 мг, 1,18 ммоль) растворяли в 2 мл метанола, к которому добавляли раствор серной кислоты, содержащий оксид ртути (смесь 10 мл раствора с 75 мг оксида ртути и 12 мл 4%-ной серной кислоты в весовом соотношении), и смесь нагревали при 55 °C в течение 3 часов. Затем добавляли 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия с последующей экстракцией дихлорметаном (4 × 50 мл) в соответствии с Chemicalbook. Экстракт промывали насыщенным раствором соли, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток хроматографировали на силикагеле, элюируя сначала смесью этилацетат-гексан (1:2-3:1), а затем дихлорметан-метанол (15:1), получив 456 мг соединения (VI) с выходом 75%.

 

Соединение (VIII) (350 мг, 0,681 ммоль) растворяли в 5 мл метанола. Медленно добавляли при перемешивании боргидрид натрия (38 мг, 1,0 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 20 часов. Затем добавляли 10 мл 3%-ного раствора серной кислоты для растворения избытка боргидрида натрия. Затем добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагировали дихлорметаном (3 × 75 мл). Экстракт промывали насыщенным солевым раствором, сушили безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток подвергали хроматографии на силикагеле, элюируя смесью гексан-ацетонитрил (1:5), получая 342 мг белого твердого соединения (IX) с выходом 95%.

 

Соединение (IX) (256 мг, 0,496 ммоль) растворяли в 3,0 мл этанола. При перемешивании медленно добавляли 3,0 мл водного раствора гидроксида калия с концентрацией 1 моль/л, затем нагревали до 80°C и непрерывно перемешивали в течение 16 часов. После охлаждения осторожно добавляли 1 моль/л соляную кислоту, чтобы довести pH до 7,0. Твердую дисперсию гомогенизировали ультразвуком и оставляли на ночь. Твердое вещество отфильтровали, перекристаллизовали в метаноле, получив 189 мг белого кристаллического фенофедина с выходом 76% и температурой плавления 142–143 °С.

 

Часто задаваемые вопросы

---

Вопрос 1: Для чего используется фексофенадин?

Ответ: Фексофенадин — антигистаминный препарат второго поколения, показанный для облегчения симптомов сезонного аллергического ринита (сенной лихорадки) и хронической идиопатической крапивницы (крапивницы). Он доступен в виде таблеток, перорально распадающихся таблеток и пероральных суспензий.

 

Вопрос 2: Чем фексофенадин отличается от антигистаминных препаратов первого поколения?

Ответ: В отличие от антигистаминных препаратов первого поколения (например, димедрола, хлорфенирамина), фексофенадин периферически селективен и плохо проникает через гематоэнцефалический барьер из-за своей цвиттер-ионной структуры. Это приводит к минимальному седативному эффекту и когнитивным нарушениям, что делает фексофенадин пригодным для дневного применения.

 

Связаться с нами

---

Готовы получить фексофенадин высокой чистоты для своей производственной кампании, разработки рецептуры или аналитической программы? Cosperpharm упрощает этот процесс. Свяжитесь с нашей командой сегодня, чтобы получить ценовое предложение, техническую консультацию или запросить документацию — мы здесь, чтобы поддержать ваш успех от исследований и разработок до коммерческого производства.