4-ХЛОР-7-((2-(ТРИМЕТИЛСИЛИЛ)ЭТОКСИ)МЕТИЛ)-7H-ПИРРОЛО[2,3-D]ПИРИМИДИН

4-Хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин представляет собой ключевое синтетическое промежуточное соединение, используемое при разработке и получении производных конъюгата руксолитиниб-вориностат, которые обладают двойной ингибирующей активностью в отношении янус-киназы (JAK) и гистондеацетилазы (HDAC). Являясь универсальным химическим строительным блоком, 4-Хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин играет важную роль в синтезе руксолитиниба (INCB028050/LY3009104), мощного ингибитора JAK1 и JAK2, используемого при лечении миелофиброза и истинной полицитемии. 4-Хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин также служит примесью барицитиниба 31 (обозначенной в фармакопейных стандартах), что делает его незаменимым эталонным стандартом для разработки аналитических методов, валидации метода (AMV) и контроля качества (QC) для сокращенных заявок на новые лекарственные средства (ANDA). Триметилсилильная группа в составе 4-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина повышает стабильность и совместимость соединения в различных условиях реакции, позволяя эффективно манипулировать и получать производные, что еще больше расширяет его применение в различных рабочих процессах химического синтеза.

Параметры продукта

Синтетический маршрут

4-Хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин получают методом SEM-защиты коммерчески доступного 4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина с использованием гидрида натрия в качестве основания и 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорида (SEM-Cl) в качестве алкилирующего реагента.

Процедура (из протокола, подтвержденного литературой):

1. В инертной атмосфере (азот или аргон) растворите 4-хлор-7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин в безводном ДМФ.

2. Добавьте гидрид натрия (NaH) и дайте смеси перемешаться при температуре окружающей среды, чтобы депротонировать положение N-7.

3.Охладите реакционную смесь до 0°С.

4. Медленно добавьте к охлажденной смеси раствор 2-(триметилсилил)этоксиметилхлорида (SEM-Cl), растворенного в ДМФ.

5.Размешивайте полученную смесь при комнатной температуре до достижения полной конверсии (приблизительно 1–2 часа).

6. Остановите реакцию, добавив ледяную уксусную кислоту для нейтрализации избытка основания.

7.Разбавьте реакционную смесь чистой водой.

8. Экстрагируют продукт этилацетатом.

9.Промойте объединенные органические слои насыщенным рассолом.

10. Сконцентрируйте органический слой при пониженном давлении, чтобы удалить растворитель.

11. Очистите сырой продукт хроматографией на колонке с силикагелем, используя подходящую систему элюентов (например, этилацетат/гексан).

12. Продукт получают в виде бесцветного масла, которое кристаллизуется при добавлении затравочных кристаллов с образованием белых кристаллов.

Сценарии применения

1. Производство руксолитиниба API

Являясь основным строительным блоком руксолитиниба (Jakafi®), этот защищенный SEM промежуточный продукт подвергается последовательному снятию защиты, аминированию и функционализации для введения JAK-специфической боковой цепи, необходимой для ингибирования JAK1/JAK2. Производителям дженериков требуется стабильный материал высокой чистоты, чтобы обеспечить эквивалентность API и соответствие нормативным требованиям.

2. Производство барицитиниба API

Аналогичным образом, это соединение является ключевым промежуточным продуктом для барицитиниба (Olumiant®), проходящего параллельный путь синтеза, который устанавливает специфичную для барицитиниба боковую цепь в 4-положении после снятия защиты с помощью SEM.

3. Эталонный стандарт примеси 31.

В фармакопейных стандартах это соединение обозначено как примесь барицитиниба 31. Аналитические лаборатории, CRO и производители дженериков используют его в качестве сертифицированного эталонного стандарта для определения профиля примесей, проверки метода (AMV), тестирования контроля качества (QC) и исследований принудительной деградации API барицитиниба и готового лекарственного препарата.

4. Исследование двойного ингибитора JAK/HDAC

4-Хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин используется при разработке и получении производных конъюгата руксолитиниб-вориностат, которые исследуются на предмет их потенциала в качестве двойных ингибиторов JAK и HDAC — многообещающая стратегия лечения рака и воспалительных заболеваний, когда оба пути нарушены.

5. Направленное литирование и функционализация C-6.

Группа SEM допускает ортолитирование в положении C-6 с использованием литийорганических оснований с последующим электрофильным гашением альдегидами, кетонами или йодом для получения 6-замещенных производных пирролопиримидина. Эта возможность позволяет проводить исследования SAR для оптимизации эффективности и селективности ингибиторов киназ.

6. Синтез библиотеки нуклеофильного ароматического замещения (SNAr).

Электронодефицитное пиримидиновое кольцо, несущее уходящую группу хлора в положении 4, вступает в реакции SNAr с первичными и вторичными аминами, алкоксидами и тиолами. Полученные 4-замещенные продукты служат основой для создания библиотек соединений, нацеленных на широкий спектр киназ, помимо JAK, включая семейства BTK, EGFR и CDK.

7. Поддержка подачи нормативных документов ANDA/NDA

Для производителей дженериков, подающих сокращенные заявки на новые лекарственные средства (ANDA) на руксолитиниб или барицитиниб, это промежуточное соединение (или его стандартная форма на примеси) является важнейшим компонентом пакета валидации аналитического метода, используемого при тестировании пригодности системы, исследованиях специфичности и составлении профилей примесей в рамках валидации метода, соответствующего требованиям ICH Q2(R1).

8. Разработка и проверка аналитических методов.

Используется для разработки, проверки и передачи методов ВЭЖХ и UPLC для API на основе пирролопиримидина. Поддерживает оценку селективности, определение LOD/LOQ, исследования точности и прецизионности, а также испытания на надежность для коммерческого контроля качества.

9. Разработка процессов и масштабирование

Химики-фармацевтики используют это промежуточное соединение для оптимизации реакций, картирования примесей и разработки масштабируемых коммерческих маршрутов производства ингибиторов JAK. Cosperpharm предоставляет данные о характеристиках и поддержку процессов для плавного масштабирования от лаборатории до пилотного завода.

10. Исследования принудительной деградации

Используется в качестве маркера примесей в исследованиях принудительной деградации (окислительной, термической, фотолитической, гидролитической, а также в условиях основного/кислотного стресса) для мониторинга образования связанных с процессом примесей и подтверждения способности аналитических методов определять стабильность составов ингибиторов JAK.

Обеспечение качества продукции

Cosperpharm создала комплексную систему обеспечения качества 4-хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина, которая отвечает строгим ожиданиям как производства фармацевтических промежуточных продуктов, так и применения эталонных стандартов:

Тщательная аналитическая характеристика. Каждая производственная партия подвергается комплексному аналитическому тестированию на высвобождение: чистота ВЭЖХ (≥98 %, стандартная степень чистоты, с полной хроматографической прослеживаемостью и сводной интеграцией), проверка внешнего вида (от белого до почти белого твердого вещества) и, где применимо, 1H-ЯМР и МС-подтверждение молекулярной идентичности. Проверка физических свойств (показатель преломления, эталон плотности) проводится в соответствии с установленными техническими условиями.

Полная отслеживаемость партий с использованием хранимых образцов. От закупки сырья (4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин и SEM-Cl от квалифицированных поставщиков) до защиты SEM, очистки, кристаллизации, сушки и окончательной упаковки — каждый этап полностью документируется и отслеживается. Каждая партия получает уникальный номер партии с достаточным количеством хранимых образцов, хранящихся в соответствии с процедурами обеспечения качества Cosperpharm.

Программа контроля стабильности. Cosperpharm постоянно проводит исследования стабильности при рекомендуемых условиях хранения для этого соединения: длительное хранение при температуре 2–8°C в инертной атмосфере, а также ускоренные исследования стабильности (40°C/75% относительной влажности), проводимые на репрезентативных партиях. Сводные данные о стабильности регулярно обновляются, при этом доступны полные пакеты данных для поддержки требований нормативных требований клиентов. Срок годности: 2 года при соблюдении рекомендаций.

Документация готова для подачи в регулирующие органы. Каждая поставка включает в себя сертификат анализа (COA) с данными о чистоте и характеристиках конкретной партии, паспорт безопасности материала (SDS) и таможенную документацию для международной доставки. Клиентам, подготавливающим заявки ANDA или NDA для руксолитиниба, барицитиниба или других API на основе пирролопиримидина, Cosperpharm по запросу предоставляет готовые к DMF пакеты документации, отчеты о валидации методов, данные о стабильности и индивидуальные соглашения о качестве.

Аудит качества по инициативе клиента. Квалифицированные клиенты могут пройти аудит производственных мощностей, средств контроля качества и документации Cosperpharm. Пожалуйста, свяжитесь с нашей командой регулирующих органов, чтобы запланировать аудит. Документация о соответствии ISO предоставляется по запросу.

Связаться с нами

Если вы ищете продавца 4-Хлор-7-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-7H-пирроло[2,3-d]пиримидина, свяжитесь с нами сейчас.