1-(1-этоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол

1-(1-Этоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол является ключевым фармацевтическим промежуточным продуктом и технологической примесью в промышленном синтезе барицитиниба (Olumiant®), селективного ингибитора янус-киназы (JAK1/JAK2), одобренного для лечения ревматоидного артрита, атопического дерматита и очаговая алопеция [1†L14-L16][4†L11-L12]. В качестве сложного эфира бороновой кислоты 1-(1-этоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол участвует в катализируемых палладием реакциях кросс-сочетания Сузуки-Мияуры с арил- и гетероарилгалогенидами, что позволяет устанавливать различные ароматические заместители на пиразоловый каркас во время Сборка API барицитиниба. Кислотолабильная EE-защитная группа на азоте пиразола 1-(1-этоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола обеспечивает ортогональное снятие защиты в мягких кислых условиях, способствуя последовательной функционализации пиразольного кольца без ущерба для целостности чувствительных фрагментов сложного эфира бороновой кислоты. Кроме того, 1-(1-этоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол официально обозначен как примесь барицитиниба 24 (примесь барицитиниба 24), что делает его незаменимым эталонным стандартом для разработки аналитических методов, проверки метода (AMV), контроля качества (QC) для сокращенных заявок на новые лекарственные средства. (ANDA) и коммерческие процессы производства барицитиниба.

Параметры продукта

Синтетический маршрут

Получение путем металлогалогенного обмена и борилирования.

Синтез 1-(1-этоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1Н-пиразола протекает путем направленного металл-галогенового обмена на 4-бром-1-(1-этоксиэтил)-1Н-пиразола с последующим захватом борным электрофилом.

Процедура (из протокола ChemicalBook):

1. В инертной атмосфере (азот или аргон) загрузите в предварительно высушенный реакционный сосуд комплекс изопропилмагнийхлорида и хлорида лития (i-PrMgCl·LiCl, 1,0 М в ТГФ, 6,32 мл, 8,22 ммоль) при комнатной температуре.

2. Медленно по каплям добавьте к перемешиваемому раствору 4-бром-1-(1-этоксиэтил)-1H-пиразол (1,00 г, 4,56 ммоль).

3..Перемешивайте реакционную смесь при комнатной температуре в течение 16 часов, чтобы обеспечить полный обмен металл-галоген.

4.Охладить реакционную смесь до −20°С.

5. Добавьте с помощью шприца 2-метокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,73 г, 10,95 ммоль).

6. Медленно нагрейте реакционную смесь до комнатной температуры и перемешивайте еще 2 часа.

7. Гасите реакцию, добавляя насыщенный водный раствор хлорида аммония (15 мл). Выпадает белый осадок.

8. Разбавьте смесь дополнительным количеством воды (20 мл) и экстрагируйте гексаном (2×140 мл).

9.Объединить органические фазы и последовательно промыть насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и рассолом.

10. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют фильтрат при пониженном давлении.

Часто задаваемые вопросы

Вопрос 1: Является ли 1-(1-этоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол тем же, что и барицитиниб?

A: № 1-(1-этоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол представляет собой промежуточный эфир бороновой кислоты, используемый в синтезе барицитиниба (Olumiant®), а не конечный API. Барицитиниб представляет собой законченное лекарственное вещество, образующееся после кросс-сочетания Сузуки, снятия защиты с группы EE и дальнейших стадий функционализации.

В2: Предназначено ли это соединение для потребления человеком?

A: № 1-(1-этоксиэтил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразол поставляется в качестве промежуточного химического вещества и аналитического эталонного стандарта только для использования в исследованиях и фармацевтическом производстве. Он не предназначен для потребления человеком, терапевтического применения или применения in vivo.

Сценарии применения

1. Промежуточный API барицитиниба

Являясь ключевым строительным блоком сложного эфира бороновой кислоты, это соединение участвует в реакции кросс-сочетания Сузуки-Мияуры, в результате которой боковая цепь пиразола устанавливается на ядро ​​барицитиниба. Производителям дженериков и директорам по маркетингу требуются стабильные материалы высокой чистоты, чтобы обеспечить эквивалентность API и соответствие нормативным требованиям.

2. Эталонный стандарт с примесью барицитиниба 24.

Это соединение получило обозначение «Примесь барицитиниба 24». Аналитические лаборатории, CRO и производители дженериков используют его в качестве сертифицированного эталонного стандарта для разработки аналитических методов, валидации метода (AMV), тестирования контроля качества (QC), исследований принудительной деградации, регистрации ANDA и коммерческого производства барицитиниба.

3. Каркас из эфира пинакола пиразола-4-борной кислоты

Эфир бороновой кислоты в положении 4 позволяет осуществлять кросс-сочетание Сузуки-Мияуры с арил- и гетероарилгалогенидами с образованием различных 4-замещенных производных пиразола. Этот каркас используется для создания библиотек соединений, нацеленных на киназы JAK и другие пиразолсвязывающие ферменты.

4. Методика перекрестной связи Сузуки-Мияуры.

Соединение служит модельным субстратом для разработки и оптимизации условий кросс-сочетания Сузуки-Мияуры, включая скрининг катализатора (Pd(PPh₃)₄, PdCl₂(dppf), XPhos Pd G3), оптимизацию основания (K₂CO₃, Cs₂CO₃, K₃PO₄) и выбор растворителя (диоксан/вода, ТГФ/вода, ДМФ).

5. Химия защитной группы ЭЭ

1-(1-этоксиэтил) группа представляет собой тематическое исследование стратегий ортогональных защитных групп в гетероциклической химии. Исследователи используют это соединение, чтобы продемонстрировать селективное снятие защиты с EE в мягких кислых условиях при наличии стабильной к основанию функциональности Bpin.

6. Поддержка подачи нормативных документов ANDA/NDA

Для производителей дженериков, подающих заявку ANDA на барицитиниб, этот эталонный стандарт примесей является важнейшим компонентом пакета валидации аналитического метода, который используется при тестировании пригодности системы, исследованиях специфичности и составлении профиля примесей в рамках валидации метода, соответствующего требованиям ICH Q2(R1).

7. Разработка и проверка аналитических методов.

Используется для разработки, проверки и передачи методов ВЭЖХ и UPLC для лекарственной субстанции и лекарственного препарата барицитиниба. Поддерживает оценку селективности, определение LOD/LOQ, исследования точности и точности, а также тестирование на надежность.

8. Исследования принудительной деградации

Используется в качестве маркера примесей в исследованиях принудительной деградации (окислительной, термической, фотолитической, гидролитической, а также в условиях основного/кислотного стресса) для мониторинга образования связанных с процессом примесей и подтверждения способности аналитических методов определять стабильность составов барицитиниба.

9. Разработка процессов и масштабирование

Фармацевтические химики-технологи используют это промежуточное соединение для оптимизации реакций, картирования примесей и разработки масштабируемых коммерческих маршрутов производства барицитиниба. Cosperpharm предоставляет данные о характеристиках и поддержку процессов для плавного масштабирования от лаборатории до пилотного завода.

Связаться с нами

Независимо от вашего применения — производство промежуточного барицитиниба, квалификация эталонного стандарта на примеси или синтез по индивидуальному заказу — Cosperpharm готова поддержать вас, предоставив качественные материалы и оперативное обслуживание.