Рукапариб

Синтетическая летальность в действии: восстановление ДНК с помощью двойного механизма

Рукапариб (CAS 283173-50-2), продаваемый под торговой маркой Rubraca, является мощным пероральным биодоступным ингибитором ферментов поли(АДФ-рибозы) полимеразы (PARP), включая PARP-1, PARP-2 и PARP-3, которые играют решающую роль в восстановлении ДНК.

Но вот что делает рукупариб уникальным среди своего класса:

В отличие от традиционных химиотерапевтических препаратов, которые без разбора убивают делящиеся клетки, рукапариб использует биологическую уязвимость, называемую «синтетической летальностью». В раковых клетках с существующими нарушениями репарации ДНК — в частности, мутациями в генах BRCA1 или BRCA2 — ингибирование PARP приводит к катастрофическому сбою в репарации ДНК, что приводит к избирательной гибели раковых клеток, сохраняя при этом здоровые клетки.

Но рукапариб делает больше, чем просто ингибирует PARP. Он также обладает уникальным свойством, известным как захват PARP — способностью захватывать ферменты PARP на поврежденной ДНК, образуя токсичные комплексы, которые особенно смертоносны для раковых клеток. Этот двойной механизм действия (ферментативное ингибирование + захват) способствует мощной противоопухолевой активности рукипариба.

Рукапариб занимает историческую позицию в прецизионной онкологии: это был первый одобренный FDA ингибитор PARP, одобренный вместе с сопутствующим диагностическим тестом — тестом, который определяет, какие пациенты являются носителями вредных мутаций BRCA, которые с наибольшей вероятностью ответят на терапию. Это делает рукупариб настоящим пионером в области точной медицины.

В Cosperpharm мы производим API Рукапариба в строгих условиях GMP, достигая чистоты ≥99% по данным ВЭЖХ. Мы обладаем действующей лицензией на экспорт фармацевтических препаратов, что обеспечивает беспрепятственное таможенное оформление и полную документальную поддержку ваших документов в регулирующих органах.

Параметры продукта

*Примечание: Рукапариб также доступен в виде камзилатной соли (CAS 1327258-57-0) в некоторых составах.*

Приведенные выше спецификации представляют собой полную справочную версию, основанную на общих стандартах EMA (Европа) и FDA (США).

Почему Косперфарм? – Наши конкурентные преимущества

Терапевтические показания

Регуляторный путь Рукапариба: от рака яичников к раку простаты

Рукапариб (Рубрака) получил одобрение FDA по следующим показаниям:

1. Рак яичников (декабрь 2016 г. — ускоренное одобрение)

Рукапариб получил ускоренное одобрение FDA 19 декабря 2016 года для лечения женщин с распространенным раком яичников, которые прошли два или более курса химиотерапии и чьи опухоли имеют вредные мутации BRCA1 или BRCA2, выявленные с помощью сопутствующего диагностического теста, одобренного FDA. Это сделало рукапариб вторым ингибитором PARP, одобренным для лечения распространенного BRCA-мутантного рака яичников после олапариба.

«Основание для одобрения: два одногрупповых клинических исследования с участием 106 пациенток с распространенным, ранее леченным BRCA-мутантным раком яичников.

«Основной вывод об эффективности: у пациентов с мутациями BRCA1/2 рукапариб продемонстрировал частоту объективного ответа (ЧОО), что способствовало ускоренному одобрению.

2. Поддерживающая терапия рака яичников (2018 г. — полное одобрение)

Основываясь на положительных результатах исследования ARIEL3 фазы 3, FDA преобразовало ускоренное одобрение в полное одобрение и расширило показания, включив в него поддерживающее лечение для женщин с рецидивом рака яичников, которые отвечают на химиотерапию на основе платины.

`Исследование фазы 3 ARIEL3: Рукапариб значительно улучшил клинически значимые конечные точки, включая интервал без химиотерапии и выживаемость без прогрессирования (ВБП) на следующей линии терапии, по сравнению с плацебо во всех трех оцениваемых популяциях пациентов.

3. Метастатический устойчивый к кастрации рак простаты (мКРРПЖ) (май 2020 г. — ускоренное одобрение)

В мае 2020 года FDA предоставило ускоренное одобрение рукапарибу для лечения взрослых пациентов с вредной мутацией BRCA (зародышевой линии и/или соматической), связанной с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (мКРРП), которые лечились терапией, направленной на андрогенные рецепторы, и химиотерапией на основе таксанов. Это стало важной вехой, поскольку впервые ингибитор PARP получил одобрение FDA для лечения рака простаты.

`Основание для одобрения: многоцентровое одногрупповое клиническое исследование TRITON2 (NCT02952534).

«Основной вывод об эффективности: у 62 поддающихся оценке пациентов с мКРРПЖ с мутацией в BRCA рукапариб достиг ЧОО 44%, независимо от того, несли ли пациенты зародышевые или соматические мутации BRCA.

Механизм действия — ингибирование и захват PARP

Двойной механизм: почему рукапариб — больше, чем просто ингибитор PARP

Рукапариб оказывает противораковое действие посредством двух взаимодополняющих механизмов:

1. Ферментативное ингибирование PARP

Рукапариб мощно ингибирует каталитическую активность ферментов PARP (PARP-1, PARP-2 и PARP-3) с Ki 1,4 нМ для PARP-1. Ферменты PARP играют ключевую роль в пути эксцизионной репарации оснований (BER), важнейшем механизме репарации ДНК. Блокируя активность PARP, рукапариб не позволяет раковым клеткам восстанавливать одноцепочечные разрывы ДНК, которые затем превращаются в двухцепочечные разрывы во время репликации ДНК.

2. Захват PARP

Помимо простого ферментативного ингибирования, рукапариб обладает уникальным свойством: захватом PARP. Он улавливает ферменты PARP на поврежденной ДНК, образуя стабильные токсичные комплексы PARP-ДНК. Эти захваченные комплексы особенно смертельны для раковых клеток и, как полагают, вносят основной вклад в мощную противоопухолевую активность рукапариба.

Принцип синтетической летальности:

Используя эту генетическую уязвимость, рукапариб избирательно убивает раковые клетки, в значительной степени щадя здоровые клетки, что является сутью синтетической летальности.

Ключевые клинические исследования

Рак яичников: программа ARIEL

Рак простаты: Программа TRITON

Объединенные данные по эффективности:

Особенности продукта

Ключевые преимущества Rucaparib API:

«Первый ингибитор PARP, одобренный FDA, в сочетании с сопутствующим диагностическим средством — пионер в области точной онкологии

«Двойной механизм: ферментативное ингибирование PARP + мощный захват PARP.

«Первый ингибитор PARP, одобренный для лечения рака простаты (май 2020 г.) — расширенные рыночные возможности

«Поральный прием два раза в день (600 мг два раза в день, всего 1200 мг в день) — удобное амбулаторное применение.

`Сильная клиническая проверка программ ARIEL и TRITON

`Действительная экспортная лицензия — Cosperpharm является авторизованным экспортером API.

Детали производства и гарантия качества

Cosperpharm производит рукопариб АФИ в современных многофункциональных цехах GMP, оснащенных 6 производственными линиями с чистой зоной класса D. Наши более 150 реакторов (20–5000 л) поддерживают высокие/низкие температуры, анаэробные условия и условия гидрирования, что позволяет производить продукцию в масштабах от килограмма до метрической тонны. Каждая партия проходит строгий контроль качества: ВЭЖХ, ГХ, ЖХ-МС, анализ остаточных растворителей (ICH Q3C), тяжелых металлов и генотоксичных примесей. Мы обеспечиваем полную отслеживаемость от сырья до готового API.

FAQ – Часто задаваемые вопросы

Вопрос 1: В чем разница между свободным основанием рукапариба и камзилатом рукапариба?

Ответ: Рукапариб часто содержится в форме камзилатной соли (CAS 1327258-57-0) в коммерческих продуктах, таких как Рубрака. Солевая форма улучшает биодоступность при пероральном приеме (приблизительно 36-37%). Каждая таблетка свободного основания рукапариба 300 мг содержит 516 мг камзилата рукапариба.

Вопрос 2: Что делает рукупариб уникальным среди ингибиторов PARP?

Ответ: Рукапариб сочетает в себе мощное ферментативное ингибирование PARP (Ki 1,4 нМ для PARP-1) с сильной активностью захвата PARP — двойной механизм, который способствует его эффективности. Кроме того, рукапариб стал первым ингибитором PARP, одобренным вместе с сопутствующей диагностикой FDA, что позволило осуществлять точный отбор пациентов.

В3: Каков ваш минимальный заказ для API Rucaparib?

A: Образцы исследований и разработок: 10 г. Коммерческие заказы: 100 г–1 кг. Большие количества доступны по запросу.

В4: какое у вас типичное время выполнения заказа?

О: образцы исследований и разработок на складе: одна неделя. Массовые заказы: 1-2 месяца после подтверждения оплаты.

В5: в какие страны вы экспортируете?

Ответ: США, Канада, Германия, Великобритания, Испания, Индия, Бразилия, Южная Корея, Япония и другие страны. У нас есть опыт работы с местными таможенными и нормативными требованиями.

В6: Можете ли вы предоставить стороннее тестирование или аудит?

А: Да. Мы приветствуем аудиты клиентов или проверки SGS/BV. Стороннее тестирование может быть организовано за счет покупателя.

В7: Какие сертификаты у вас есть?

Ответ: Сертификат GMP (ISO 9001:2015), лицензия на импорт/экспорт фармацевтических препаратов и сертификат подлинности для каждой партии.

В8: предлагаете ли вы индивидуальную упаковку?

А: Да. Мы можем настроить размер упаковки, маркировку и даже материалы внутренней подкладки по вашему запросу.

Вопрос 9: Стабилен ли API Rucaparib для длительного хранения?

А: Да. При хранении при температуре -20°C в герметичном контейнере, защищенном от света, API рукипариба остается стабильным в течение 36 месяцев. Допустимо также кратковременное хранение при температуре 2-8°С. По запросу мы предоставляем ускоренные и долгосрочные данные о стабильности.

Связаться с нами

Готовы купить Рукапариб API? Свяжитесь с Cosperpharm сегодня, чтобы получить образец или ценовое предложение. Мы с нетерпением ждем возможности стать вашим долгосрочным поставщиком Rucaparib в Китае.