Синтетический путь Линериксибата

19 марта 2026 г. Линериксибат был одобрен FDA для лечения холестатического зуда у взрослых пациентов с ПБЦ. Это первый препарат, специально направленный на зуд, связанный с ПБЦ, с механизмом действия как ингибитор транспортера подвздошных желчных кислот (IBAT).

1、Путь фармацевтического синтеза

В 2013 году GSK сообщила о направлении медицинской химии в журнале J. Med. хим. Из соединения 1 селективное удаление метильной группы дает соединение 2. Фенольную гидроксильную группу превращают в OTf с последующим карбонилированием с получением соединения 4. Восстановление сложноэфирной группы и последующее бромирование дают бензилбромид 4а, который затем подвергается замещению с образованием целевого продукта Линериксибат.

Структура Соединения 1 слишком близка к структуре API, что делает его непригодным для использования в качестве зарегистрированного исходного материала. Кроме того, процесс деметилирования не обладает селективностью и могут быть получены соединения с фенольными гидроксильными группами 7/8 (47:53), которые требуют разделения путем хирального получения. Последующие этапы являются относительно традиционными, и независимо от того, применяется ли замещение или восстановительное аминирование, это мало влияет на контроль всего процесса. Таким образом, основное внимание при оптимизации процесса уделяется тому, как приготовить Соединение 2.

2、Патент US2017210717A1 раскрывает два метода синтеза. В схеме 1 используется классический метод разделения для построения двух хиральных центров: фенил-2-метоксиацетат обрабатывается монохлоридом серы с последующим гидролизом сложного эфира и восстановлением цинком с получением тиофенола (А). Тиофенол (А) используется для раскрытия эпоксидного кольца (±)-2-бутилэтилоксиран, а затем третичный спирт (Б) обрабатывают хлорацетонитрилом в кислых условиях с получением хлорацетамида (В), который затем превращают в интермедиат (Д) путем отщепления хлорацетамида тиомочевиной и последующего классического разделения дибензоил-L-винной кислотой. Промежуточное соединение (E) бензоилируют трифторметансульфоновой кислотой и бензоилхлоридом с получением промежуточного соединения (H). Промежуточное соединение (H) циклизуют с последующим окислением сульфида до сульфона, последующим восстановлением имина и классическим разделением с помощью (+)-камфорсульфоновой кислоты с получением промежуточного соединения (G), которое затем превращают в промежуточное соединение (H). Промежуточное соединение (H) превращают в целевое соединение с использованием метода, раскрытого в патентной публикации WO 2011/137,135.

3、Схема 2, раскрытая в патенте US 2017210717A1, использует хиральные материалы и метод асимметричного гидрирования для создания хиральных центров, который отличается более высокой эффективностью. Промежуточное соединение L получают из промежуточного соединения А и хирального исходного материала К. Поскольку энантиомерный избыток (ее) хирального исходного материала К может быть недостаточным, для повышения хиральной чистоты необходимо добавить производное винной кислоты, а имин восстанавливают посредством асимметричного гидрирования. В патенте не приведен пример, что указывает на то, что этот процесс может потребовать дальнейшей оптимизации. Таким образом, для синтеза Линериксибата в качестве исходного материала можно выбрать соединение L или E, а соединение G получают посредством внутримолекулярного асимметричного восстановительного аминирования с последующей серией реакций для получения активного фармацевтического ингредиента (API). Резюме: В настоящее время препаратом первой линии для лечения первичного билиарного холангита (ПБХ) является урсодезоксихолевая кислота (УДХК), а препарат второй линии обетихолевая кислота (ОКК) снят с рынка из-за проблем с эффективностью. В 2024 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило рецептор, активирующий пролифератор пероксисом (PPAR).α/δ двойной агонист элафибранор и селективный PPARδ агонист селаделпар. Линериксибат — первый и в настоящее время единственный препарат, специально одобренный для лечения зуда, связанного с ПБХ, в то время как другие препараты в основном нацелены на прогрессирование заболевания или биохимические показатели, предоставляя больше возможностей пациентам с ПБХ.

Таким образом, для синтеза линериксибата в качестве исходного материала можно выбрать соединение L или E, соединение G получают посредством внутримолекулярного асимметричного восстановительного аминирования, а API получают посредством серии реакций.

Связаться с нами

Защитите свою цепочку поставок промежуточного продукта Linerixibat с помощью Cosperpharm. Мы предлагаем важнейшие исходные материалы, которые составляют основу синтетического маршрута Linerixibat:

5-Меркапто-2-метоксифенол (CAS 69845-06-3) – основной источник ароматической серы, образующий фундаментальную основу молекулярного скелета Линериксибата.

(±)-2-Бутил-2-этилоксиран (CAS 22385-79-1) – ключевой строительный блок третичного эпоксида для построения алкильной боковой цепи, с документально подтвержденным использованием в пути синтеза Линериксибата (GSK2330672).

Диметил-3-аминопентандиоат (CAS 77313-09-8) – строительный блок боковой цепи незаменимого амина, который соединяется с ядром посредством восстановительного аминирования.

Cosperpharm поставляет API Linerixibat (доступны сертификаты подлинности и MOA) и его ключевые промежуточные продукты. Свяжитесь с нами сегодня, чтобы обсудить ваши требования, запросить образцы или получить коммерческое предложение — мы здесь, чтобы поддержать ваши потребности в поиске API Linerixibat и промежуточных продуктов.