2-(1-(этилсульфонил)азетидин-3-илиден)ацетонитрил

2-(1-(Этилсульфонил)азетидин-3-илиден)ацетонитрил является ключевым фармацевтическим промежуточным продуктом и технологической примесью в промышленном синтезе барицитиниба (Olumiant®), селективного перорального ингибитора янус-киназы 1 (JAK1) и JAK2, одобренного для лечения ревматоидного артрита, атопического дерматита и очаговой алопеции. В процессе производства барицитиниба 2-(1-(этилсульфонил)азетидин-3-илиден)ацетонитрил подвергается конъюгированному присоединению с пиразолсодержащим нуклеофилом для образования боковой цепи азетидина, которая необходима для аффинности и селективности связывания JAK. Являясь ключевым партнером присоединения по Михаэлю, 2-(1-(этилсульфонил)азетидин-3-илиден)ацетонитрил, таким образом, представляет собой химический шлюз, который вводит азетидиновую кольцевую систему в молекулярную структуру барицитиниба, преобразование, которое было оптимизировано для промышленного масштабирования с использованием экологически чистых и экономически эффективных синтетических путей. В нормативных документах 2-(1-(Этилсульфонил)азетидин-3-илиден)ацетонитрил официально обозначается как примесь барицитиниба A, примесь барицитиниба 20 и примесь барицитиниба 93 в многочисленных каталогах фармакопейных и коммерческих эталонных стандартов, что делает его важным эталонным материалом для разработки аналитических методов, валидации метода (AMV), тестирования контроля качества (QC), исследований принудительной деградации и сокращений. Подача заявок на новые лекарства (ANDA) для производителей дженериков барицитиниба.

Параметры продукта

Синтетический маршрут

Препарат из трет-Бутил-3-(Цианометилен)азетидина-1-карбоксилата

Синтез 2-(1-(этилсульфонил)азетидин-3-илиден)ацетонитрила протекает в трехстадийной последовательности, начиная с трет-бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилата. Ключевые превращения включают реакцию Хорнера-Виттига (или Хорнера-Эммонса) для установки экзоциклического нитрила-алкена, снятие защиты с группы N-Boc в кислых условиях и окончательное сульфонамидирование этансульфонилхлоридом.

Процедура (на основе протокола, подтвержденного литературой):

Шаг 1 — Реакция Горнера-Эммонса:

Раствор диэтилцианометилфосфоната депротонируют подходящим основанием (например, гидридом натрия, трет-бутоксидом калия) в апротонном растворителе, таком как ТГФ или ДМФ. Добавляют трет-Бутил-3-оксоазетидин-1-карбоксилат и реакционную смесь перемешивают, чтобы обеспечить образование экзоциклической двойной связи посредством олефинирования Хорнера-Эммонса с получением трет-бутил-3-(цианометилен)азетидин-1-карбоксилата.

Шаг 2 — Снятие защиты с N‑Boc:

Раствор трет-бутил-3-(цианометилен)азетидина-1-карбоксилата в ацетонитриле и 3 н. водном растворе HCl перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов для удаления Вос-защитной группы с получением свободного промежуточного соединения азетидина в виде гидрохлоридной соли.

Шаг 3 — Сульфонамидирование (заключительный этап):

При температуре от 0°C до 10°C добавьте N,N-диизопропилэтиламин (4,5 мл) к раствору гидрохлорида 3-(цианометилен)азетидина (1,5 г) в ацетонитриле (50 мл). Перемешивайте 10 минут. Затем добавляют этансульфонилхлорид (2,22 г) по каплям в течение 5 минут, поддерживая температуру от 0°C до 5°C. Реакционную смесь медленно нагревают до 20–25°C и перемешивают в течение 16 часов. Удалить ацетонитрил при пониженном давлении и температуре 40–45°C. Растворяют остаток в дихлорметане (50 мл) и промывают насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл). Удаляют дихлорметан при пониженном давлении и температуре 40°C с получением 2-(1-(этилсульфонил)азетидин-3-илиден)ацетонитрила в качестве конечного продукта.

Условия хранения

Хранят 2-(1-(этилсульфонил)азетидин-3-илиден)ацетонитрил в плотно укупоренной таре, защищенной от света, помещенной в сухое место при комнатной температуре. Держите контейнер закрытым, когда он не используется, чтобы предотвратить попадание влаги. Не храните рядом с сильными окислителями или сильными основаниями, которые могут разрушить этилсульфонильную группу или вызвать побочные реакции по экзоциклической двойной связи.

Срок годности: 2 года при соблюдении рекомендованных условий хранения в закрытой таре, при комнатной температуре, в защищенном от света месте.

Меры предосторожности при обращении: Использовать в хорошо проветриваемом помещении (вытяжной шкаф). Наденьте химически стойкие перчатки, защитные очки и лабораторный халат. Избегайте образования пыли. После работы тщательно вымойте руки. Полную информацию о безопасности см. в паспорте безопасности (SDS).

Сценарии применения

1. Производство барицитиниба API

Являясь ключевым электрофильным промежуточным продуктом в пути синтеза барицитиниба, это соединение подвергается конъюгированному присоединению с пиразолсодержащим нуклеофилом для установки боковой цепи азетидина, необходимой для аффинности связывания JAK. Производителям дженериков и директорам по маркетингу требуются стабильные материалы высокой чистоты, чтобы обеспечить эквивалентность API и соответствие нормативным требованиям.

2. Примесь барицитиниба A/20/93, эталонный стандарт.

Это соединение официально обозначается как примесь барицитиниба А, примесь барицитиниба 20 и примесь барицитиниба 93 во многих каталогах коммерческих эталонных стандартов. Аналитические лаборатории, CRO и производители дженериков используют его в качестве сертифицированного эталонного стандарта для разработки аналитических методов, валидации метода (AMV), тестирования контроля качества (QC), исследований принудительной деградации, регистрации ANDA и коммерческого производства барицитиниба.

3. Методика сложения Майкла/сопряженного сложения.

α,β‑ненасыщенная нитрильная система в этом соединении служит модельным электрофилом для изучения и оптимизации реакций сопряженного присоединения. Исследователи могут исследовать спектр нуклеофилов (амины, пиразолы, индолы, тиолы), каталитические системы и условия реакции, при этом этилсульфонильная группа обеспечивает встроенную ручку для дальнейшей функционализации.

4. Открытие препарата, содержащего азетидиновое кольцо.

Помимо барицитиниба, это соединение служит универсальным строительным блоком для создания малых молекул, содержащих азетидин, нацеленных на другие киназы и терапевтические цели. Мотив 3-илиденацетонитрила позволяет быстро вводить различные нуклеофилы, а этилсульфонильная группа может быть заменена или модифицирована для настройки физико-химических свойств.

5. Поддержка подачи нормативных документов ANDA/NDA

Для производителей дженериков, подающих сокращенные заявки на новые лекарственные средства (ANDA) на барицитиниб, этот эталонный стандарт на примеси является важнейшим компонентом пакета валидации аналитического метода, используемого при тестировании пригодности системы, исследованиях специфичности и составлении профиля примесей в рамках валидации метода, соответствующего требованиям ICH Q2(R1).

6. Разработка и проверка аналитического метода.

Используется для разработки, проверки и передачи методов ВЭЖХ и UPLC для лекарственной субстанции и лекарственного препарата барицитиниба. Поддерживает оценку селективности, определение LOD/LOQ, исследования точности и прецизионности, а также испытания на надежность для коммерческого контроля качества.

7. Исследования принудительной деградации

Используется в качестве маркера примесей в исследованиях принудительной деградации (окислительной, термической, фотолитической, гидролитической, а также в условиях основного/кислотного стресса) для мониторинга образования связанных с процессом примесей и подтверждения способности аналитических методов определять стабильность составов барицитиниба.

8. Разработка процессов и масштабирование

Фармацевтические химики-технологи используют это промежуточное соединение для оптимизации реакций, картирования примесей и разработки масштабируемых коммерческих маршрутов производства барицитиниба. Cosperpharm предоставляет данные о характеристиках и поддержку процессов для плавного масштабирования от лаборатории до пилотного завода.

9. «Зеленая химия» и экономически эффективные исследования в области синтеза

Это соединение стало предметом специальной разработки процесса, направленной на создание экологически чистых и экономически эффективных синтетических способов производства барицитиниба в промышленных масштабах. Исследователи и химики-технологи изучают его синтез как модель оптимизации многоэтапных последовательностей с минимальным воздействием на окружающую среду.

10.Аналитические услуги Контрактной исследовательской организации (CRO)

CRO и CDMO, проводящие составление профилей примесей, валидацию методов, передачу аналитических методов или исследования стабильности для клиентских программ барицитиниба, полагаются на сертифицированные эталонные стандарты для предоставления обоснованных данных своим фармацевтическим клиентам.

Связаться с нами

Получить 2-(1-(этилсульфонил)азетидин-3-илиден)ацетонитрил высокой чистоты для вашей программы барицитиниба несложно. Cosperpharm устраняет трудности с поиском критически важных промежуточных продуктов и эталонных стандартов.