Толваптан

Толваптан — селективный антагонист V2-рецепторов вазопрессина, одобренный для лечения эуволемической и гиперволемической гипонатриемии и для замедления прогрессирования аутосомно-доминантного поликистозного заболевания почек (АДПБП). Толваптан блокирует связывание вазопрессина с рецепторами V2 в собирательных трубочках почек, тем самым уменьшая реабсорбцию воды и способствуя акварезу. Толваптан доступен под торговыми марками Samsca® для лечения гипонатриемии и Jinarc® для лечения АДПКД. Толваптан широко изучался на предмет его роли в модуляции функции рецепторов антидиуретического гормона и его влияния на активность аквапориновых каналов и осмотическую регуляцию. Соединение представляет собой рацемическую смесь (смесь энантиомеров R и S 1:1) с молекулярной массой 448,94 г/моль и температурой плавления 219–222 °С.

Параметры продукта

PфармакологическийAдействие

Вазопрессин — важнейший гормон регуляции водного баланса в организме человека, секреция которого регулируется осморецепторами и барорецепторами. Толваптан, производное бензазепина, имеет сродство к рецепторам V2 более чем в 29 раз больше, чем к рецепторам V1a, и в 1,8 раза больше, чем природный аргинин-вазопрессин. Толваптан связывается с рецепторами V2 на собирательных трубочках и блокирует их активность, вызывая отделение AQP2 от внутренней мембраны и снижая его экспрессию, тем самым ингибируя реабсорбцию воды в почках, опосредованную рецептором V2; увеличивает выведение свободной воды с мочой, уменьшает задержку воды, снижает объемную нагрузку, не влияет на электролиты, восстанавливает уровень ионов натрия; тормозит выработку и накопление цАМФ, повышает концентрацию ионов натрия в плазме, способствует выведению лишней воды с мочой; Терапевтический механизм толваптана при поликистозе почек: он ингибирует накопление цАМФ в клетках поликистозных почек и подавляет рост кист за счет снижения секреции кистозной жидкости и, следовательно, пролиферации клеток слизистой оболочки.

Синтетический маршрут

Используя соединение метил-2-амино-5-хлорбензоат в качестве сырья, метил-2-амино-5-хлорбензоат подвергается реакции защиты аминогруппы с п-толуолсульфоновой кислотой, а затем реагирует с этилбромбутиратом с образованием соединения 2. Соединение 2 подвергается конденсации Дикмана и циклизации с образованием родительского кольца 3 бензазепина. Соединение 3 удаляет этилкарбоксилатную группу в кислых условиях с получением соединения 4, а соединение 4 удаляет п-толуолсульфонильную защитную группу в растворе полифосфорной кислоты с образованием соединения 5. Соединение 5 является ключевым промежуточным соединением толваптана. Поместите соединение 5 и триэтиламин в дихлорметан, медленно по каплям добавьте 2-метил-4-нитробензоилхлорид и разделите через хроматографическую колонку с силикагелем, чтобы получить промежуточное соединение 6. Соединение 6 подвергается реакции восстановления гидрированием диоксидом платины при комнатной температуре с последующей последующей обработкой и концентрированием. Остаток разделяют через хроматографическую колонку с силикагелем с получением промежуточного соединения 7. Повторяют операцию пятой стадии с получением соединения 8. Добавляют промежуточное соединение 8 к метанолу, добавляют порциями боргидрид натрия при комнатной температуре для реакции восстановления, экстрагируют хлороформом и концентрируют, затем перекристаллизовывают из безводного метанола-безводного эфира с получением продукта толваптана.

Биоактивность

Толваптан (OPC-41061) представляет собой селективный конкурентный антагонист рецептора аргинина-вазопрессина 2, который ингибирует AVP-индуцированную агрегацию тромбоцитов, с IC50 1,28 мкМ..

Связаться с нами

Ищете Толваптан для своей фармацевтической разработки или исследовательской программы? Cosperpharm готова предоставить вам необходимое качество и документацию. Свяжитесь с нашей командой сегодня, чтобы обсудить ваши спецификации или запросить ценовое предложение.