Долутегравир

Долутегравир является основным активным фармацевтическим ингредиентом (АФИ) для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1), одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США 12 августа 2013 года. Являясь высокоэффективным ингибитором переноса цепи интегразы, Долутегравир действует путем ингибирования действия фермента интегразы ВИЧ, который необходим для интеграции вирусной ДНК в геном хозяина, тем самым предотвращая репликацию вируса и снижая вирусную активность ВИЧ. нагрузка. Долутегравир показан к применению в сочетании с другими антиретровирусными препаратами для лечения инфекции ВИЧ-1 у взрослых и детей в возрасте от 12 лет и старше с массой тела не менее 40 кг. Благодаря высокому барьеру устойчивости, благоприятному профилю безопасности и удобному дозированию один раз в день, Долутегравир стал предпочтительным ингибитором интегразы в схемах антиретровирусной терапии первой линии и резервного лечения во всем мире. В контексте контроля качества долутегравир связан с многочисленными примесями, связанными с технологическим процессом и разложением, включая примесь долутегравира 31, изомер RR (примесь B) и N-нитрозодолутегравир, которые служат критическими эталонными стандартами для разработки аналитических методов, валидации методов и подачи заявок ANDA. Соединение поставляется в виде порошка от белого до почти белого цвета с температурой плавления 187°С.–193 °C и хранится по адресу−20 °C для долгосрочной стабильности.

Параметры продукта

---

Параметр	Спецификация
Название продукта	Долутегравир
Номер CAS	1051375-16-6
Молекулярная формула	C₂₀H₁₉F₂N₃O₅
Молекулярный вес	419,38 г/моль
Появление	Порошок от белого до почти белого или бледно-бежевого цвета.
Точка плавления	187–193°С
Точка кипения	669,0 ± 55,0 °С (прогнозируется)
Плотность	1,53 г/см³ (прогнозируется)
пКа	4,50 ± 1,00 (прогноз)
Условия хранения	−20°С; холодильник

Синтетический маршрут

---

В 25 лет°C в условиях азотной защиты бромид лития (10,60 г, 122,06 ммоль) добавляли к раствору амида предшественника дрултерена (23,0 г) в ацетонитриле (460 мл, 20 объемов). Полученную реакционную смесь нагревали до 85°C и оставляли реагировать в течение примерно 3 часов. Ход реакции контролировали с помощью ТСХ. По завершении смесь охлаждали до комнатной температуры. Затем добавляли 0,5 М соляную кислоту (460 мл); смесь перемешивали при 20–25°С еще 3 часа. Твердые вещества отфильтровывали и промывали смесью ацетонитрила и воды (1:1, 100 мл) в течение 30 минут. Влажные твердые вещества растворяли в ацетонитриле (230 мл), а затем постепенно добавляли 230 мл воды при 20°С.–25°C при перемешивании в течение 2 часов. Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали ацетонитрилом. Полученное твердое вещество сушили в вакууме при 40–45°C в течение 6 часов с получением целевого продукта.

 

 

Приложение

Долутегравир (DTG), продаваемый под торговой маркой TIVICAY, был одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США 12 августа 2013 года. Он представляет собой ингибитор переноса цепи интегразы (INSTI) вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1) и показан для использования в сочетании с другими антиретровирусными препаратами для лечения инфекции ВИЧ-1 у взрослых, детей в возрасте 12 лет и старше и детей с массой тела не менее 40 кг.

 

Биоактивность

---

Долутегравир (GSK1349572, S/GSK1349572) представляет собой ингибитор интегразы ВИЧ, связывающий два металла, с IC50 2,7 нМ в бесклеточных анализах, проявляющий умеренную активность в отношении устойчивых к ралтегравиру мутантных штаммов Y143R, Q148K, N155H и G140S/Q148H.

 

 

Связаться с нами

---

Готовы использовать Долутегравир для своей кампании по производству антиретровирусных препаратов, программы определения профиля примесей или исследований в области разработки технологических процессов? Cosperpharm делает это просто.