Дазатиниб

Дазатиниб является основным ингибитором тирозинкиназы второго поколения и сертифицированным эталонным стандартом, широко используемым при лечении хронического миелолейкоза и острого лимфобластного лейкоза с филадельфийской хромосомой. В качестве активного фармацевтического ингредиента, продаваемого под названием Sprycel®, дазатиниб показан пациентам с резистентными или непереносимыми к иматинибу заболеваниями, а также при впервые диагностированном ХМЛ с филадельфийской хромосомой. В контексте контроля качества фармацевтических препаратов дазатиниб служит основным эталонным стандартом для определения профиля примесей, разработки аналитических методов и подачи документов в регулирующие органы. Дазатиниб также признан различными фармакопейными и нефармакопейными стандартами на примеси, что делает его незаменимым для подачи заявок ANDA и проведения испытаний контроля качества для производителей дженериков дазатиниба. Лекарственное вещество дазатиниб демонстрирует превосходную стабильность при хранении в рекомендуемых условиях: растворы в ДМСО стабильны при –20°C до 2 месяцев. Кроме того, дазатиниб действует как многоцелевой ингибитор киназ семейства BCR-ABL и SRC, демонстрируя исключительную терапевтическую универсальность этого хорошо изученного молекулярного каркаса.

 

Параметры продукта

---

Параметр	Спецификация
Название продукта	Дазатиниб
Номер CAS	302962-49-8
Молекулярная формула	C₂₂H₂₆ClN₇O₂S
Молекулярный вес	488,01 г/моль
Появление	Порошок от белого до почти белого цвета
Точка плавления	275–286°С
Плотность	1,408±0,06 г/см³ (прогноз)
пКа	10,94±0,70 (прогноз)
Условия хранения	Запечатанным в сухом месте, хранить в морозильной камере при температуре –20°C.

 

Эффекты и функции

---

Дазатиниб является ингибитором протеинкиназы, который ингибирует киназу BCR-ABL, киназы семейства SRC и множество других селективных онкогенных киназ, включая c-KIT, киназы рецептора эфрина (EPH) и PDGF.β рецепторы. Он в первую очередь показан для клинического лечения взрослых пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) с филадельфийской хромосомой (Ph+) в хронической фазе, ускоренной фазе или фазах острой трансформации (острая промиелоцитарная и острая лимфобластная трансформация), которые резистентны или непереносимы к мезилату иматиниба.

 

Синтетический маршрут

---

Способ получения дазатиниба, включающий следующие стадии.：

(1)Получение N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[(6-хлор-2-метил-4-пиримидинил)амино]-5-тиазоламида: при комнатной температуре к 50 л добавляли 1,50 кг 2-амино-N-(2-хлор-6-метилфенил)-5-тиазоламида и 1,11 кг 4,6-дихлор-2-метилпиримидина. реактор. Добавляли 13,35 кг тетрагидрофурана и реакционную смесь перемешивали под защитой азота при охлаждении до -5–10°С, поддерживая температуру в этом диапазоне. Трет-бутанол натрия (общее количество: 2,13 кг) добавляли порциями с интервалом 20–30 минут, при этом каждая добавка не превышала 10% от общего объема (максимум 200 г). Затем реакционной смеси давали возможность реагировать в течение 1–2 часов при температуре -5–10 °C с последующим нагреванием до 10–30 °C при перемешивании до тех пор, пока анализ ВЭЖХ не показал соотношение 2-амино-N-(2-хлор-6-метилфенил)-5-тиазоламида и N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[(6-хлор-2-метил-4-пиримидинил)амино]-5-тиазоламид ниже 1,5%. Смесь охлаждали до -10–10°C и по каплям добавляли 4 моль/л соляную кислоту для доведения pH до 6–7. После завершения продолжали перемешивание в течение 1–2 часов при температуре -10–10°С с последующей фильтрацией. Осадок на фильтре промывали соответствующим количеством воды и метанола, затем сушили в вакууме при 50–60°С. Соединение N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[(6-хлор-2-метил-4-пиримидинил)амино]-5-тиазолиформамид получено с выходом 1,636 кг (74,06%).

 

(2)Получение сырого дабрафитиниба: при комнатной температуре добавьте 1,60 кг N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[(6-хлор-2-метил-4-пиримидинил)амино]-5-тиазоламида, полученного на стадии (1), вместе с 1,056 кг N-гидроксиэтилпиперазина и 0,432 кг триэтиламина в реактор емкостью 50 л. Добавляют 5,60 кг N-метилпирролидона и перемешивают в атмосфере азота, нагревая реакционную смесь до 70–75°С. Продолжайте перемешивать до тех пор, пока анализ ВЭЖХ не покажет, что концентрация N-(2-хлор-6-метилфенил)-2-[[(6-хлор-2-метил-4-пиримидинил)амино]-5-тиазоламида/дабрафитиниба не упадет ниже 0,5%. Затем смесь охлаждают до 15–30°С, добавляют 22,4 кг дихлорметана и перемешивают 0,5–1,0 ч. Отфильтровать остаток; Полученный осадок на фильтре промывают соответствующим количеством дихлорметана, сушат в вакууме при температуре 50–60°С в течение 4–6 ч. Высушенный осадок на фильтре возвращают в реактор, добавляют 5,60 кг N-метилпирролидона, нагревают до 35–45°С и перемешивают до растворения. Отфильтруйте еще раз; фильтрат добавляют в реактор, вводят при перемешивании 19,2 кг дихлорметана, затем охлаждают до 15–30°С и перемешивают 0,5–1,0 ч. Отфильтруйте смесь, промойте осадок на фильтре достаточным количеством дихлорметана и высушите его в вакууме при 50–60°C с получением 1,9 кг неочищенного дабрафитиниба с выходом 96%.

 

 

(3)Очищенный дазатиниб: добавьте в реактор 1,90 кг неочищенного дазатиниба, полученного на этапе (2), и 45,0 кг безводного метанола, перемешайте, продуйте азотом и постепенно увеличивайте температуру до кипения с обратным холодильником, продолжая перемешивание в течение 1–2 часов. Охладите смесь до 59–63°С, добавьте затравочные кристаллы и перемешивайте при температуре 59–63°С в течение 0,5–1 часа. Затем раствор равномерно охлаждают со скоростью 2–5°С в течение 10 мин до достижения температуры 5–10°С с последующим перемешиванием при постоянной температуре в течение 0,5–1 часа. Фильтровать продукт; полученный осадок на фильтре промывают соответствующим количеством метанола. Осадок на фильтре сушат при градиентном нагреве: сначала при 38–42°С до постоянной массы, затем в вакууме при 48–52°С до постоянной массы и, наконец, в вакууме при 76–80°С до постоянной массы, получая конечный продукт дазатиниба 1,252 кг с выходом 65,9%. Анализ ВЭЖХ показывает содержание примесей ниже 0,1%.

Приложение

---

Дазатиниб показан при хроническом миелолейкозе, резистентном или непереносимом к схемам лечения, включая мезилат иматиниба.

Связаться с нами

---

Обратитесь в Cosperpharm за дазатинибом, который сочетает в себе исключительную чистоту, документацию и надежность поставок, требуемую вашей программой. Независимо от того, продвигаете ли вы инициативу по созданию дженерика дазатиниба, разрабатываете методы определения стабильности или расширяете коммерческое производство, наша команда готова сотрудничать с вами.