Церитиниб

Церитиниб — это биодоступный пероральный ингибитор тирозинкиназы ALK второго поколения, разработанный для лечения ALK-положительного метастатического немелкоклеточного рака легких (НМРЛ). В качестве высокоэффективного и селективного ингибитора ALK (IC₅₀= 0,2 нМ), церитиниб оказывает терапевтический эффект путем ингибирования аутофосфорилирования ALK, ALK-опосредованного фосфорилирования нижестоящего сигнального белка STAT3 и пролиферации ALK-зависимых раковых клеток. Церитиниб также оказывает мощное ингибирование рецептора инсулина (IR), рецептора инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF1R), серин/треонин-протеинкиназы STK22D и FLT3 (IC₅₀значения составляют 7, 8, 23 и 60 нМ соответственно). Церитиниб поставляется в виде твердого порошка от белого до почти белого цвета с температурой плавления 172°С.–177 °C. В контексте контроля качества церитиниб служит основным эталонным стандартом для разработки аналитических методов, валидации методов и определения профиля примесей в лекарственных препаратах, содержащих церитиниб. Родственные вещества этого соединения признаны важнейшими показателями качества, требующими строгого контроля во время коммерческого производства. Церитиниб представляет собой значительное терапевтическое достижение при ALK-положительном НМРЛ, предлагая вариант лечения для пациентов, у которых развилась резистентность к ингибиторам ALK первого поколения, с удивительно высокой частотой ответа (56%) в отношении опухолей, устойчивых к кризотинибу. Структурная сложность и терапевтическое значение церитиниба делают его важным API и эталонным материалом для фармацевтических производителей и аналитических лабораторий во всем мире.

 

Параметры продукта

---

Параметр	Спецификация
Название продукта	Церитиниб
Номер CAS	1032900-25-6
Молекулярная формула	C₂₈H₃₆ClN₅O₃S
Молекулярный вес	558.14г/моль
Появление	Твердый порошок от белого до почти белого цвета
Точка плавления	173–175 °С
Точка кипения	720,7 ± 70,0 ° C (прогнозируется)
Плотность	1,251 ± 0,06 г/см³ (прогнозируется)

 

MмеханизмOf A действие

---

Церитиниб представляет собой ингибитор тирозинкиназы киназы анапластической лимфомы (ALK), который блокирует активность белка и ингибирует прогрессирование раковых клеток, специфически воздействуя на клетки, экспрессирующие слитые белки EML4-ALK или NPM-ALK. Он показан метастатическим ALK-позитивным пациентам с НМРЛ, которые ранее получали лечение кризотинибом, что позволяет преодолеть резистентность к кризотинибу. По сравнению с кризотинибом церитиниб не ингибирует активность киназы MET, а вместо этого подавляет рецептор IGF-1 (инсулиноподобный фактор роста 1).

 

SсинтетическийМаршрут

---

Церитиниб показан для лечения пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), киназа-положительным к анапластической лимфоме (ALK+), у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после терапии кризотинибом или у которых наблюдается непереносимость кризотиниба. Церитиниб синтезируют конвергентным методом: сначала получают два фрагмента с одинаковой молекулярной массой, а затем соединяют их вместе. Первый фрагмент происходит от соединения 1; после нитрования он подвергается реакции SNAr с изопропанолом с образованием соединений 2 и 3, которые затем соединяются посредством сочетания Сузуки с последующей гидрогенизацией-восстановлением нитрогруппы под катализом PtO₂ с образованием соли соединения 4. Второй фрагмент получен из соединения 5; он подвергается реакции SNAr с изотиопреном с последующим окислением тиоэфира до砜и последующее восстановление нитрогруппы с образованием соединений 6 и 7, которые реагируют через SNAr с образованием соединения 8. Следует отметить, что соединение 7 содержит три атома хлора; в реакциях SNAr реакционная способность хлора в 4-м положении значительно выше, чем у хлора в 2-м положении, и намного выше, чем у хлора в 5-м положении, в зависимости от присутствия электроноакцепторных групп в орто- или пара-положениях. Соединение 8 представляет собой второй фрагмент, который реагирует с соединением 4 через SNAr с последующей щелочной нейтрализацией с образованием церитиниба. Схема реакции SNAr между соединениями 8 и 4 весьма сложна: вторичные жирные амины обычно обладают более высокой нуклеофильностью, чем анилины; в соединении 4 вторичный амин образует хлоридную соль, что значительно снижает его реакционную способность, обеспечивая тем самым реакцию на основе анилина, а не реакцию с участием вторичного жирного амина.

 

UкEэффект

---

Переносимость перорального церитиниба у пациентов с распространенным НМРЛ предсказуема и управляема. Нежелательные явления, связанные с лечением, наблюдались у 97–100% пациентов, принимавших церитиниб. В исследованиях ASCEND-1, ASCEND-2 и ASCEND-4 наиболее частыми нежелательными явлениями (частота встречаемости >40%) среди пациентов, принимавших церитиниб, были диарея (80–87%), тошнота (69–83%) и рвота (61–66%). Наиболее часто сообщаемые нежелательные явления 3–4 степени тяжести (частота встречаемости ≥5%) включали повышение активности трансаминаз [аланинаминотрансферазы (АЛТ): 17–31%; аспартатаминотрансфераза (АСТ): 5–17%) и диарея (5–6%). Нежелательные явления, связанные с применением церитиниба, обычно имели 1–2 степень тяжести, их можно было облегчить путем отмены или снижения дозы и редко (2%) приводили к прекращению лечения. Частота нежелательных явлений сравнивалась между группой церитиниба и группой химиотерапии в ASCEND-4: более высокая частота возникновения в группе церитиниба включала диарею (85%), тошноту (69%), рвоту (66%) и повышение уровня трансаминаз (АЛТ: 60%; АСТ: 53%), тогда как анемия (35%) более распространена в группе химиотерапии.

 

Связаться с нами

---

Обеспечение церитиниба для вашей кампании по производству ингибиторов ALK, программы определения профиля примесей или разработки аналитических методов должно быть простым. Cosperpharm упрощает задачу благодаря высококачественным эталонным стандартам, полной документации и оперативной технической поддержке. Свяжитесь с нами сегодня, чтобы обсудить ваши требования — мы здесь, чтобы помочь вам добиться успеха.