Авибактам ИНТ 1

Авибактам INT 1 (CAS 1416134-48-9), также известный как оксалат (2S,5R)-этил-5-((бензилокси)амино)пиперидин-2-карбоксилата или этилоксалат (2S,5R)-бензилоксиаминопиперидин-2-карбоновой кислоты, представляет собой хиральное органическое соединение, принадлежащее к классу карбоксилатов пиперидина. Соединение представляет собой оксалатную соль высокофункционализированного производного пиперидина с молекулярной формулой C₁₇H2₄N2O₇ и молекулярной массой 368,39 г/моль. Обычно он поставляется в виде твердого вещества от белого до почти белого цвета с чистотой от 98% до 99%.

В фармацевтическом производстве авибактам INT 1 играет незаменимую роль в качестве ключевого синтетического промежуточного продукта и технологической примеси в производстве авибактама натрия, одобренного во всем мире не-β-лактамного ингибитора β-лактамаз, используемого в сочетании с цефалоспоринами, такими как цефтазидим-авибактам (торговая марка Avycaz), для лечения осложненных внутрибрюшных инфекций (оИАИ), осложненных инфекций мочевыводящих путей (оИМП) и внутрибольничная бактериальная пневмония (HABP/VABP), вызванная грамотрицательными возбудителями с множественной лекарственной устойчивостью.

Авибактам необратимо ингибирует активность сериновых β-лактамаз класса A (включая β-лактамазы расширенного спектра действия, ESBL и карбапенемазы KPC), класса C (AmpC) и некоторых сериновых β-лактамаз класса D (OXA), образуя ковалентный аддукт с ферментом, устойчивым к гидролизу.  В частности, сериновый остаток β-лактамазы осуществляет нуклеофильную атаку амидной связи авибактама, что приводит к раскрытию кольца и образованию комплекса фермент-ингибитор. Этот комплекс обратим лишь медленно, удерживая фермент в значительной степени ингибированном состоянии в течение длительного периода.  Являясь неβ-лактамным структурным каркасом, Авибактам ИНТ 1 обеспечивает необратимое ингибирование β-лактамаз микобактерий туберкулеза и других резистентных патогенов, восстанавливая активность партнерских антибиотиков (например, цефтазидима) против резистентных бактериальных инфекций.

Для контроля качества Авибактам INT 1 поставляется как Авибактам Примесь 27, Примесь 51 и Примесь 9 с подробными данными о характеристиках (ЯМР, ВЭЖХ, МС), соответствующими нормативным требованиям.  Он широко используется для разработки аналитических методов, валидации метода (AMV), контроля качества (QC) и подачи сокращенных заявок на новые лекарственные средства (ANDA) для лекарственных препаратов, содержащих авибактам.

В тонком химическом синтезе авибактам INT 1 широко используется в качестве исследовательского химиката для фармацевтических разработок, выступая в качестве органического строительного блока для создания более сложных производных диазабициклооктана, промежуточного продукта для разработки процесса производства API и эталонного материала для определения профиля примесей.

Параметры продукта

Синтетический маршрут

Документированная масштабируемая промышленная синтетическая процедура получения авибактама INT 1 включает стереоселективное восстановление иминного промежуточного соединения с последующим образованием оксалатной соли. Описанную ниже процедуру проводили в четырехгорлой колбе емкостью 2000 мл, снабженной мешалкой и термометром.

Шаг 1: Стереоселективное восстановление

● В колбу загружали этилацетат (500 г) и этиловый эфир 5-бензилоксииминопиперидин-2-карбоновой кислоты (110,0 г, 0,4 моль).

● Реакционную систему охлаждали до температуры от -20°C до -15°C.

● Концентрированную серную кислоту (201,0 г, 2,0 моль) медленно добавляли по каплям, поддерживая температуру.

● После завершения добавления смесь перемешивали при -20°C еще 1 час.

● Затем порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (190,0 г, 0,9 моль) при -20°C, поддерживая температуру между -20°C и -15°C, и реакционную смесь перемешивали в течение 5 часов.

● После завершения температуру поддерживали ниже 0°C и медленно добавляли воду (200 г), чтобы погасить реакцию.

● Смесь нейтрализовали до pH 7–8 водным раствором аммиака.

● Органический слой отделяли, дважды промывали насыщенным раствором соли (100 г) и концентрировали для извлечения растворителя.

Шаг 2: Образование солей оксалата

● К остатку добавляли этилацетат (320 г) и метанол (160 г).

● Был введен дигидрат щавелевой кислоты (52,0 г, 0,42 моль).

● Смесь нагревали до 45°C и перемешивали в течение 2 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали.

● Осадок на фильтре промывали смешанным растворителем этилацетат/метанол (2:1, 100 г), а затем этилацетатом (50 г).

● Осадок на фильтре сушили в вакууме с получением единственного изомера оксалата этилового эфира (2S,5R)-5-((бензилокси)амино)пиперидин-2-карбоновой кислоты (авибактам INT 1) с выходом 96,3 г (65,4%) и чистотой хиральной ВЭЖХ 99,6%.

Сценарии применения

1.Промышленное производство авибактама натрия.

Контрактная производственная организация (CMO) расширяет производство авибактама натрия по правилам GMP для поставок на мировой рынок антибиотикорезистентных инфекций. Авибактам INT 1 является критически важной промежуточной и технологической примесью на многоступенчатом пути синтеза авибактама натрия. Команда отслеживает содержание Авибактама INT 1 в промежуточных партиях в качестве параметра внутритехнологического контроля (IPC) во время производственного процесса. Этапы окончательной очистки и кристаллизации оптимизированы таким образом, чтобы гарантировать, что остаточные уровни Avibactam INT 1 в конечном API соответствуют строгим требованиям ICH и нормативным требованиям по содержанию примесей. Полные данные о характеристиках, включая ЯМР, хиральную ВЭЖХ и МС, предоставляются для валидации процесса и подачи документов в регулирующие органы (IND, NDA, ANDA).

2. Эталонный стандарт примесей для контроля качества (КК)

Фармацевтическая лаборатория контроля качества разрабатывает метод ВЭЖХ-МС для контроля качества партий авибактама натрия АФИ. Avibactam INT 1 поставляется как Avibactam Impurity 27 с подробными данными о характеристиках (ЯМР, ВЭЖХ, ГХ, МС), соответствующими нормативным требованиям. Эталонный стандарт используется для подготовки калибровочных кривых, установления параметров пригодности системы и проверки аналитического метода обнаружения и количественного определения этой связанной с процессом примеси в лекарственной субстанции Авибактама. Валидированный метод применяется для тестирования выпуска партий, исследований стабильности и определения профиля примесей, обеспечивая соответствие рекомендациям ICH и нормативным требованиям для утверждения на рынке.

3. Разработка непатентованных лекарств для подачи в ANDA

Фармацевтическая компания-генерик разрабатывает сокращенную заявку на новое лекарственное средство (ANDA) для комбинированного продукта цефтазидим-авибактам. Для подачи нормативных документов требуется комплексное составление профиля примесей, включая выявление и контроль примесей, связанных с процессом, таких как Avibactam INT 1. Команда приобретает Avibactam INT 1 в качестве эталонного стандарта примесей с полным сертификатом подлинности, данными о стабильности и спектрами характеристик. Эталонный стандарт используется для разработки и проверки методов определения стабильности, для идентификации и количественного определения примесей в образцах стабильности, а также для установления критериев приемлемости примесей для непатентованного лекарственного препарата, гарантируя, что продукт безопасен, эффективен и эквивалентен брендовому референтному препарату (RLD).

4. Исследования взаимосвязи структура-активность (SAR) для новых ингибиторов β-лактамаз.

Исследовательская группа, занимающаяся поиском антибактериальных препаратов, разрабатывает ингибиторы диазабициклооктана (DBO) β-лактамаз следующего поколения, обладающие активностью против новых вариантов карбапенемаз (например, KPC, NDM, OXA-48). Используя авибактам INT 1 в качестве основного каркаса, команда выполнила дериватизацию в положении 5 (через вторичный амин после снятия защиты с бензила) и модификации во 2 положении (посредством гидролиза сложного эфира и последующей функционализации). Полученные новые соединения DBO оцениваются на предмет эффективности ингибирования β-лактамаз (IC₅₀) в отношении группы клинически значимых ферментов, включая сериновые β-лактамазы классов A, C и D. Исследования SAR выявляют ключевые структурные особенности, необходимые для активности широкого спектра действия, и помогают преодолеть механизмы резистентности, что определяет выбор кандидатов для доклинической разработки.

5. Разработка процесса и поиск маршрута для антибиотиков DBO.

Группа химиков-технологов разрабатывает масштабируемый путь синтеза нового ингибитора β-лактамаз DBO, ключевым промежуточным продуктом которого является авибактам INT 1. Команда проверяет различные восстановители (NaBH₄, NaBH(OAc)₃, NaBH₃CN и т. д.) и условия реакции для достижения оптимальной стереоселективности и выхода на стадии восстановления имина. Кинетические исследования проводятся для понимания механизма реакции и определения оптимальной температуры и скорости добавления реагента. Окончательный оптимизированный процесс позволяет получить авибактам INT 1 с неизменно высокими выходами (>65%) и хиральной чистотой (>99% de), а процесс успешно масштабируется до пилотного производства и промышленного производства, что обеспечивает экономически эффективное производство нового ингибитора DBO для клинических испытаний.

6. Исследования принудительной деградации и стабильности.

Фармацевтическая аналитическая исследовательская группа проводит исследования принудительной деградации лекарственного вещества «Авибактам натрия» для выявления потенциальных продуктов деградации и выяснения путей деградации препарата. Авибактам INT 1 используется в качестве потенциального продукта разложения или маркера побочного продукта для обнаружения и идентификации продуктов гидролиза или окислительного разложения в исследованиях устойчивости к стрессу. Препаративная ВЭЖХ используется для выделения продуктов разложения, которые затем характеризуются методами ЖХ-МС/МС и ЯМР-спектроскопии. Выявленные продукты разложения используются для обновления пределов спецификации, мониторинга тенденций стабильности образцов и разработки анализов, определяющих стабильность, для поддержки подачи документов в регулирующие органы и установления срока годности препарата.

7. Разработка хирального метода для обеспечения соответствия фармакопейным требованиям.

Фармацевтическая аналитическая лаборатория разрабатывает метод хиральной ВЭЖХ для одновременного определения (2S,5R)‑авибактама ИНТ 1 и его диастереомерной примеси (2S,5S) в промежуточных партиях авибактама натрия. Авибактам INT 1 (целевой изомер) и эталонный стандарт примесей (2S,5S) (если имеется) используются для оптимизации условий хирального разделения (тип колонки, состав подвижной фазы, скорость потока, температура колонки). Валидированный хиральный метод используется для контроля диастереомерной чистоты Авибактама INT 1 при промежуточном производстве и для обеспечения соответствия содержания изомеров (2S,5S) спецификациям для последующего производства API. Метод документирован и представлен в составе нормативного пакета контроля качества лекарственной субстанции «Авибактам».

8. Исследования синергизма противотуберкулезных препаратов

Научно-исследовательский институт, изучающий новые схемы лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза, оценивает синергизм между авибактамом (полученным из авибактама INT 1) и меропенемом против клинических изолятов микобактерий туберкулеза. В исследовании используется Авибактам INT 1 в качестве исследовательского химического вещества для подготовки Авибактама к тестированию чувствительности in vitro. Анализы в виде шахматной доски проводятся для определения индекса фракционной ингибирующей концентрации (FICI) комбинации, а анализы времени уничтожения проводятся для оценки бактерицидной активности с течением времени. Результаты демонстрируют синергизм между авибактамом и меропенемом против подгруппы резистентных изолятов, что поддерживает дальнейшую доклиническую разработку комбинации для лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза.

Гарантия качества в Cosperpharm

Каждая партия проходит:

● Газовая хроматография (ГХ) – чистота ≥97,0 %.

● Неводное титрование – чистота ≥97,0%.

● Показатель преломления – подтверждающий анализ.

● 1H ЯМР – структурная проверка.

● Внешний вид – прозрачная жидкость от бесцветного до светло-желтого или светло-оранжевого цвета.

Каждая поставка сопровождается полным сертификатом подлинности, паспортом безопасности (с полной информацией GHS) и сертификатом происхождения.

Связаться с нами

Мы с нетерпением ждем поддержки ваших потребностей в исследованиях и разработках. Если у вас есть какие-либо вопросы относительно Avibactam INT 1 (CAS1416134-48-9) или вы хотите запросить ценовое предложение, не стесняйтесь обращаться к нам. Наши отделы продаж и технической поддержки готовы помочь вам.