Биктегравир

Биктегравир является основным активным фармацевтическим ингредиентом (АФИ) при лечении инфекции ВИЧ-1, выступая в качестве компонента ингибитора переноса цепи интегразы в однотаблеточной схеме лечения Биктарви®. Являясь мощным и селективным ингибитором интегразы ВИЧ-1, Биктегравир демонстрирует IC₅₀7,5 нМ для активности переноса цепи и проявляет сильные противовирусные эффекты в отношении первичного CD4.⁺ Т-лимфоциты с ЭК₅₀из 1,5± 0,3 нМ. Биктегравир сохраняет эффективность против клинических изолятов ВИЧ-1 при ЭК₅₀значения варьируются от 0,04 до 1,7 нМ в мононуклеарных клетках периферической крови человека. Длительный период диссоциативного полураспада соединения из комплекса интеграза-ДНК способствует его высокому барьеру устойчивости.—Биктегравир показывает лишь 2,1-кратную ЕС.₅₀увеличение против мутанта G140S+Q148H по сравнению с 4,3-кратным для долутегравира и более чем 100-кратным для ралтегравира и элвитегравира. Помимо терапевтического применения, Биктегравир служит эталонным стандартом для разработки аналитических методов, определения профиля примесей и тестирования контроля качества при производстве антиретровирусных препаратов против ВИЧ.

 

 Параметры продукта

---

Параметр	Спецификация
Название продукта	Биктегравир
Номер CAS	1611493-60-7
Молекулярная формула	C₂₁H₁₈F₃N₃O₅
Молекулярный вес	449,38 г/моль
Физическая форма	Твердый порошок
Появление	От белого до почти белоготвердый
Точка плавления	>130 °C (разл.)
Точка кипения	682,5 ± 55,0 ° C (прогнозируется)
Плотность	1,62 ± 0,1 г/см³ (прогнозируется)
Условия хранения	Запечатанный в сухом виде,Хранить в морозильной камере при -20°C.

Приложение

---

Бицетилавир (BIC) — ингибитор переноса цепи интегразы (INSTI) второго поколения, одобренный для использования в схемах фиксированных доз с эмтрицитабином и тенофовиром алафенамидом при лечении ВИЧ, демонстрирующий мощную противовирусную активность как против вирусов дикого типа, так и против штаммов, устойчивых к лекарственным средствам первого поколения, in vitro.

 

Синтетический маршрут

---

Шаг 1. Обработайте 1-(2,2-диметоксиэтил)-5-метокси-6-(метоксикарбонил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (1-А, 3,15 г, 10,0 ммоль), суспендированную в ацетонитриле (36 мл) и уксусной кислоте (4 мл), метансульфоновой кислотой (0,195 мл). Нагрейте смесь до 75 °C. Через 7 часов охладите сырую смесь и храните ее при температуре –10 °C в течение трех дней. Повторно нагрейте неочищенную смесь до 75 °C в течение 2 часов, затем охладите ее перед использованием на следующем этапе без очистки.

 

Шаг 2: Смешайте сырую 1-(2,2-дигидроксиэтил)-5-метокси-6-(метоксикарбонил)-4-оксо-1,4-дигидропиридин-3-карбоновую кислоту (16,8 мл из сырой смеси, полученной на этапе 1, примерно 4 ммоль) с (1S,3R)-3-аминоциклопентанолом (0,809 г, 8 ммоль), разбавьте ацетонитрилом. (16,8 мл) и обработать карбонатом калия (0,553 г, 4 ммоль). Нагрейте реакционную смесь до 85 °C, перемешивайте 15 минут, охладите до комнатной температуры и продолжайте перемешивать в течение 16 часов. Добавьте HCl (50 мл, 0,2 М) и трижды экстрагируйте прозрачный желтый раствор дихлорметаном. Объединенные органические слои сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют с получением желтого твердого вещества. Осаждают сырой продукт из дихлорметана/гексана, получая желаемое промежуточное соединение 15-B в виде светло-бежевого порошка.

Шаг 3. Растворите соединение 15-B (38 мг, 0,12 ммоль) в 1 мл ацетонитрила, добавьте 2,4,6-трифторбензиламин (34 мг, 0,21 ммоль), HATU (50 мг, 0,13 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (ДИПЭА) (23 мг, 0,18 ммоль) и перемешивайте при комнатной температуре в течение 2 часы. Анализ ЖХ-МС впоследствии подтвердил полное расходование соединения 15-В и образование промежуточного соединения 45-А. Перейдите к следующему шагу с реакционной смесью.

 

Шаг 4: Добавьте MgBr₂ (55 мг, 0,30 ммоль) к сырой реакционной смеси, полученной на предыдущем этапе. Реакционную смесь перемешивают при 50°С в течение 1 часа, подкисляют ее 10% водным раствором HCl, разделяют фазы на водную фазу и дихлорметановую фазу и экстрагируют водную фазу дихлорметаном. Объединенные органические фазы сушат над MgSO4, фильтруют, концентрируют и очищают с помощью ВЭЖХ с использованием ACN/H2O, содержащего 0,1% TFA в качестве подвижной фазы, с получением соединения 45, бригетиравира.

 

PфармакологическийAдействие

---

Бицетилавир в первую очередь выводится из печени путем окисления цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) и глюкуронидации УДФ-глюкуронилтрансферазой 1A1 (UGT1A1). Следовательно, из-за значительного снижения воздействия бицетилавира в сыворотке следует избегать применения мощных индукторов UGT1A1 и CYP3A4 (например, рифамицина/противосудорожных препаратов). Хелатирование с многовалентными катионами может снизить абсорбцию; в противном случае лекарственное взаимодействие встречается редко.

 

НовыйAборьба со СПИДомDковры

---

Биктегравир (BIC) — новый ингибитор интегразы и один из компонентов инновационного препарата «Биктарви» компании Gilead Sciences. Биктарви был одобрен в США 7 февраля 2018 г. и в Европейском Союзе 20 июня 2018 г., его эффективность и безопасность были продемонстрированы в клинических исследованиях фазы III. Сегодня международное лечение ВИЧ полностью вступило в эпоху «ингибиторов интегразы».

 

9 августа 2020 г. компания Gilead Sciences выпустила составную таблетированную форму «три в одном» Biktarvy (Bicentel), разработанную и произведенную компанией Gilead Sciences, содержащую ингибитор переноса цепи интегразы (INSTI) вируса иммунодефицита человека 1 типа (ВИЧ-1) бицитавир, а также два ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) нуклеозидного аналога ВИЧ-1 — эмтрицитабин (FTC) и тенофовир алафенамид. (TAF) — получено одобрение на продажу от Национального управления медицинской продукции.

 

Таблетки бикагеневира можно использовать в качестве начальной терапии для взрослых ВИЧ-1-инфицированных лиц или в качестве схемы замены у ранее лечившихся пациентов, у которых достигнута вирусологическая супрессия (РНК ВИЧ <50 копий/мл) в течение более трех месяцев без истории неэффективности лечения и без мутаций резистентности, связанных с компонентами BIC/FTC/TAF. Таблетки бикагеневира представляют собой идеальный выбор для ВИЧ-инфицированных людей благодаря их способности инициировать быстрое лечение, обеспечивать мощное подавление вируса, обеспечивать более высокий барьер резистентности, демонстрируют превосходную долгосрочную безопасность, демонстрируют минимальное лекарственное взаимодействие и удобны для приема.

 

Таблетки Bicentel получили одобрение FDA в феврале 2018 года и стали первыми, выпущенными на рынок США. Всего 18 месяцев спустя компания Gilead Sciences привезла таблетки Bicentel в компанию Chemicalbook China, полностью приведя китайское лечение ВИЧ в соответствие с самыми передовыми терапевтическими схемами в мире, принеся пользу китайским ВИЧ-инфицированным людям и предоставив еще один мощный инструмент для усилий Китая по профилактике и борьбе со СПИДом!

 

Связаться с нами

---

Вам нужен Биктегравир для вашей кампании по производству антиретровирусных препаратов против ВИЧ, разработки аналитических методов или подачи нормативных документов? Cosperpharm — ваш надежный партнер в области API высокой чистоты и эталонных стандартов. Свяжитесь с нами сегодня — наша команда готова поддержать ваш проект — от исследований и разработок до коммерческого производства.