3-Хинуклидинон является основным хиральным строительным блоком и фармацевтическим промежуточным продуктом в промышленном синтезе нескольких клинически одобренных препаратов, в первую очередь антагониста мускариновых рецепторов M₃ солифенацина сукцината (Везикар®), препарата первой линии лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря. Кетоновая группа в 3-хинуклидиноне подвергается стереоселективному ферментативному или химическому восстановлению с образованием (R)-3-хинуклидинола с документально подтвержденными выходами 94–100% и энантиомерным избытком, превышающим 99,9%, что делает 3-хинуклидинон окончательным субстратом для производства хирального спирта, который служит критическим фармакофором в солифенацине и мускариновом антагонисте. реватропат. В качестве универсального синтетического промежуточного продукта 3-хинуклидинон также используется в качестве ключевого строительного блока при получении мускаринового агониста цевимелина (Эвоксак®), назначаемого при ксеростомии и синдроме Шегрена, а также антагониста 5-НТ3-рецепторов азасетрона гидрохлорида и антигистаминного препарата мекитазина. В рамках нормативного контроля качества 3-хинуклидинон официально обозначен как родственное солифенацину соединение 22, что делает его важным эталонным стандартом на примеси для разработки аналитических методов, валидации метода, тестирования контроля качества (КК), исследований принудительной деградации и подачи заявок на сокращенные заявки на новые лекарственные средства (ANDA) для производителей дженериков солифенацина. Помимо мускариновой терапии, производные 3-хинуклидинона широко изучались как реактиваторы мутантных белков р53 для лечения рака и как антагонисты α7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR), что иллюстрирует широкую терапевтическую универсальность жесткого хинуклидинового каркаса.
|
Параметр |
Спецификация |
|
Название продукта |
3-хинуклидинон |
|
Номер CAS |
3731-38-2 |
|
Молекулярная формула |
C₇H₁₁НО |
|
Молекулярный вес |
125,17 г/моль |
|
Чистота (ВЭЖХ) |
≥98,0% (стандартная степень); ≥99,0% (по запросу) |
|
Физическая форма |
Кристаллическое твердое вещество |
|
Появление |
Порошок/кристаллы от белого до почти белого или бледно-желтого цвета. |
|
Точка плавления |
200 °С (лит.) |
|
Точка кипения |
204,9 ± 23,0 °C (прогноз) при 760 мм рт. ст. |
|
Плотность |
1,12 ± 0,1 г/см³ (прогнозируется) |
|
Точка возгорания |
78,1 °С |
|
Давление пара |
0,3 ± 0,4 мм рт.ст. при 25 °C |
|
pKa (сопряженная кислота) |
6,73 ± 0,20 (прогнозируемый); 7.2 (экспериментальный) |
Каждая партия проходит:
● Газовая хроматография (ГХ) – чистота ≥97,0 %.
● Неводное титрование – чистота ≥97,0%.
● Показатель преломления – подтверждающий анализ.
● 1H ЯМР – структурная проверка.
● Внешний вид – прозрачная жидкость от бесцветного до светло-желтого или светло-оранжевого цвета.
Каждая поставка сопровождается полным сертификатом подлинности, паспортом безопасности (с полной информацией GHS) и сертификатом происхождения.
Ответ: 3-хинуклидинон является ключевым предшественником как (R)-, так и (S)-3-хинуклидинола, хиральных строительных блоков, используемых во многих клинически одобренных препаратах. (R)-3-Хинуклидинол является основным фармакофором солифенацина (гиперактивный мочевой пузырь) и реватропата, тогда как рацемическая смесь используется при цевимелине (ксеростомия) и азасетроне (тошнота, вызванная химиотерапией).
Ответ: При рекомендуемых условиях хранения (запечатанный, 2–8 °C, в сухом месте, в инертной атмосфере) срок годности 3-хинуклидинона составляет 2 года с даты изготовления. Для длительного хранения (>12 месяцев) рекомендуется использовать морозильную камеру при температуре -20 °C для сохранения оптимальной стабильности. Данные исследования стабильности, подтверждающие это заявление о сроке годности, доступны по запросу.
В качестве окончательного субстрата для энантиочистого (R)-3-хинуклидинола 3-хинуклидинон подвергается стереоселективному восстановлению с образованием хирального спирта, который затем этерифицируется с (S)-1-фенил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-2-карбоновой кислотой с образованием солифенацина сукцината (Везикар®), препарата первой линии лечения синдрома гиперактивного мочевого пузыря.
Кетоновая группа в 3-хинуклидиноне восстанавливается до рацемического спирта, который затем превращается в промежуточный тиоловый эфир, в конечном итоге образуя гидрохлорид цевимелина — мускариновый агонист, назначаемый при ксеростомии (сухости во рту) у пациентов с синдромом Шегрена и при радиационно-индуцированной ксеростомии.
3-Хинуклидинон является ключевым строительным блоком в синтезе азасетрона гидрохлорида, селективного антагониста 5-HT₃-рецепторов, используемого для профилактики и лечения тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (CINV).
3-Хинуклидинон используется в качестве промежуточного продукта в синтезе мекитазина, антагониста гистаминовых H₁-рецепторов длительного действия, используемого при лечении аллергического ринита, крапивницы и других аллергических состояний.
В качестве официального соединения 22, родственного солифенацину, 3-хинуклидинон используется в качестве сертифицированного эталонного стандарта для разработки аналитических методов, валидации метода (AMV), тестирования контроля качества (QC), исследований принудительной деградации и подачи заявок ANDA для производителей дженериков солифенацина.
3-Хинуклидинон является исходным материалом для синтеза (R)-3-хинуклидинола, основного фармакофора реватропата — мускаринового антагониста M₁/M₃, который разрабатывается для лечения хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
Разработка процесса ферментативного восстановления 3-хинуклидинон служит модельным субстратом для разработки и оптимизации процессов асимметричного восстановления, катализируемых кеторедуктазой (KRED), с целью получения (R)-3-хинуклидинола. Задокументированные конверсии достигают выхода 94–100% и э.и. >99,9%, что представляет собой эталон для промышленного биокатализа.
Производные 3-хинуклидинона широко изучались как реактиваторы мутантных белков р53, которые имеют тенденцию накапливаться в больших количествах в опухолях. Эти соединения исследуются в качестве новых противораковых терапевтических средств для пациентов, страдающих различными типами солидных опухолей.
Производные 3-хинуклидиноноксима и родственные гидроксиламины были синтезированы и протестированы на мускариновую активность M₃, в то время как известно, что родственные хинуклидиновые соединения действуют как антагонисты α7 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов (nAChR) с потенциальным применением при нервно-психических расстройствах.
Для производителей дженериков, подающих сокращенные заявки на новые лекарственные средства солифенацина сукцината, 3-хинуклидинон (родственное солифенацину соединение 22) является важным эталонным стандартом примесей, используемым при валидации аналитических методов, включая тестирование пригодности системы, исследования специфичности и определение профиля примесей в рамках валидации, соответствующей требованиям ICH Q2(R1). Cosperpharm предоставляет по запросу готовые пакеты документации DMF, отчеты о стабильности и индивидуальные соглашения о качестве.
Необходим для разработки, валидации и передачи методов ВЭЖХ и УЭЖХ для лекарственных субстанций и лекарственных препаратов солифенацина, цевимелина и азасетрона. Поддерживает оценку селективности, определение LOD/LOQ, исследования точности и прецизионности, а также испытания на надежность для коммерческого контроля качества.
Используется в качестве маркера примесей в исследованиях принудительной деградации (окислительной, термической, фотолитической, гидролитической, а также в условиях основного/кислотного стресса) для мониторинга образования связанных с процессом примесей и подтверждения способности аналитических методов определять стабильность составов солифенацина.
Химики-фармацевтики используют это промежуточное соединение для оптимизации реакций, картирования примесей и разработки масштабируемых коммерческих маршрутов производства мускариновых антагонистов и других препаратов на основе хинуклидина. Cosperpharm предоставляет данные о характеристиках и поддержку процессов для плавного масштабирования от лаборатории до пилотного завода.
CRO и CDMO, проводящие определение профиля примесей, валидацию метода, передачу аналитических методов или исследования стабильности для клиентских программ солифенацина, полагаются на сертифицированные эталонные стандарты для предоставления обоснованных данных своим фармацевтическим клиентам.
Поиск 3-хинуклидинона для синтеза солифенацина, программы определения профиля примесей или исследований в области медицинской химии должен быть простым — и в Cosperpharm это так.
Адрес
№ 2 Янгуан 3-я дорога, промышленный парк химического цикла Дуодао, город Цзинмэнь, провинция Хубэй, Китай
Тел.
Электронная почта
![1-[2,3-Бис[(9Z,12Z)-октадека-9,12-диен-1-илокси]пропил]пирролидин](/upload/8820/1-2-3-bis-9z-12z-octadeca-9-12-dien-1-yloxy-propyl-pyrrolidine-349384.webp "1-[2,3-Бис[(9Z,12Z)-октадека-9,12-диен-1-илокси]пропил]пирролидин")
![1,2,4-Триазоло[4,3-а]пиридин-3(2H)-он](/upload/8820/1-2-4-triazolo-4-3-a-pyridin-3-2h-one-440735.webp "1,2,4-Триазоло[4,3-а]пиридин-3(2H)-он")
