1,7-Бис(трет-бутоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан

1,7-Бис(трет-бутоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан является ключевым промежуточным продуктом в синтезе бифункциональных хелатирующих агентов, полученных из цикленового макроцикла. Путем предварительной установки двух защищенных ацетатных плеч в транс-геометрии 1,7-бис(трет-бутоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан позволяет химикам контролируемым образом вводить различные заместители в оставшиеся 4- и 10-положения, что позволяет создавать асимметричные DOTA-подобные лиганды (DOTA = 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусная кислота). Этот региоселективный подход широко используется при получении таргетных контрастных веществ для МРТ, комплексов радиометаллов для ПЭТ и ОФЭКТ-визуализации, а также люминесцентных лантанидных зондов, где одно или два плеча цикленового каркаса должны быть конъюгированы с нацеливающим вектором или флуорофором, в то время как остальные плечи координируют ион металла. 1,7-Бис(трет-бутоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан коммерчески доступен от многих поставщиков химикатов и обычно используется в академических и промышленных исследовательских лабораториях, разрабатывающих диагностические и терапевтические средства на основе металлов. Поскольку трет-бутильные защитные группы 1,7-бис(трет-бутоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекана полностью удаляются с помощью TFA или HCl в органических растворителях, соединение легко интегрируется в стандартные протоколы твердофазного и растворофазного синтеза для цикленовых хелаторов.

Параметры продукта

Синтетический маршрут

Стадия 1: Получение дибензилового эфира 1,4,7,10-тетразетоциклододекан-1,7-дикарбоновой кислоты.

Гидрофосфат натрия (14,0 г, 98,6 ммоль) добавляли к раствору колесного таннингина (5,00 г, 29,0 ммоль) в H2O-1,4-диоксане (50:20 по объему, 70 мл) и доводили pH до 2,5 добавлением соляной кислоты (водный раствор, 12 М). К перемешиваемому раствору в диоксане (20 мл) по каплям добавляли бензилхлорформиат (10,0 мл, 70,1 ммоль) при комнатной температуре в течение 2 часов с последующим перемешиванием в течение 18 часов, получая бесцветный раствор, содержащий белый осадок. Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток растворяли в H2O (100 мл). Затем водную фазу доводили до pH 7 добавлением 1 М КОН (водный раствор). Водную фазу дважды экстрагировали эфиром (2 × 100 мл) и дважды CH2Cl2 (2 × 100 мл). Экстракты CH2Cl2 объединяли, сушили MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением бесцветного масла. Это вещество неоднократно промывали диэтиловым эфиром и концентрировали при пониженном давлении (3×50 мл), получая дибензиловый эфир 1,4,7,10-тетразетоциклододекан-1,7-дикарбоновой кислоты в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (9,47 г, 21,5 ммоль, 74%).

Стадия 2: Получение дибензилового эфира 4,10-бис(трет-бутилкарбонил)метил-1,4,7,10-тетразациклододекан-1,7-дикарбоновой кислоты.

В атмосфере аргона в безводном CH3CN (25 мл), дибензиловом эфире 1,4,7,10-тетразациклододекан-1,7-дикарбоновой кислоты 31 (2,65 г, 6,02 ммоль), трет-бутилбромацетате (2,64 г, 2,00 мл, 13,5 ммоль) и CS₂CO₃. (5,88 г, 18,1 ммоль) нагревали с обратным холодильником в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через шприц и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остаточного желтого масла. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием системы градиентного элюирования (от CH2Cl2 до смеси 1,5% CH3OH:CH2Cl2 с дополнительными количествами 0,1% CH3OH), получая Дибензиловый эфир 4,10-бис(трет-бутилкарбонил)метил-1,4,7,10-тетразациклододекан-1,7-дикарбоновой кислоты в виде желтого маслянистого вещества (2,46 г, 3,68 ммоль, 61%).

Шаг 3: Получение 1,7-ди-(N-трет-бутоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетразациклодекана.

Смесь дибензилового эфира 4,10-бис(трет-бутоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетразациклодекан-1,7-дикарбоновой кислоты (2,46 г, 3,68 ммоль) и Pr(OH)2/C (0,25 г) в растворе CH3OH–H2O (3:1 по объему) встряхивали в течение 48 часов под Давление H₂ 40 фунтов на квадратный дюйм в колбе для гидрирования палладия. Полученную смесь фильтровали через диатомит, получая бесцветный раствор, который затем концентрировали при пониженном давлении с получением целевого соединения 1,7-ди-(N-трет-бутоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетразациклодекан в виде бесцветного кристаллического твердого вещества (1,46 г, 0,365 ммоль, 99%).

Часто задаваемые вопросы

Вопрос 1: Ионы каких металлов может хелатировать это соединение после снятия защиты?

A: После снятия защиты полученный хелатор DO2A образует стабильные комплексы с широким спектром ионов металлов, включая Gd³⁺ (контрастные вещества для МРТ), ⁶⁸Ga и ⁶⁴Cu (ПЭТ-визуализация), ¹⁷⁷Lu и ⁹⁰Y (целевая радионуклидная терапия) и ¹¹¹In (ОФЭКТ).

Вопрос 2: Какова растворимость этого соединения?

A: 1,7-бис(трет-бутоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан растворим в органических растворителях, включая ацетон, ацетонитрил, этилацетат, хлороформ, циклогексан и дихлорметан. Он нерастворим в воде.

Гарантия качества в Cosperpharm

Каждая партия проходит:

● Газовая хроматография (ГХ) – чистота ≥97,0 %.

● Неводное титрование – чистота ≥97,0%.

● Показатель преломления – подтверждающий анализ.

● 1H ЯМР – структурная проверка.

● Внешний вид – прозрачная жидкость от бесцветного до светло-желтого или светло-оранжевого цвета.

Каждая поставка сопровождается полным сертификатом подлинности, паспортом безопасности (с полной информацией GHS) и сертификатом происхождения.

Связаться с нами

Готовы интегрировать 1,7-бис(трет-бутоксикарбонилметил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан в свой следующий проект молекулярной визуализации? Вам нужно индивидуальное количество или степень чистоты для вашей программы разработки хелаторов? Свяжитесь с Cosperpharm сегодня, чтобы получить ценовое предложение, информацию о сроках поставки или обсудить ваши конкретные требования к применению.